Les chercheurs ont créé une nouvelle méthode pour relier les variantes génétiques à la maladie coronarienne, découvrant ainsi un lien avec une maladie vasculaire rare, ce qui pourrait conduire à de nouveaux traitements. Crédit : Issues.fr.com
Une nouvelle technique de cartographie génétique révèle comment les altérations génétiques dans les cellules tapissant les vaisseaux sanguins contribuent à la maladie coronarienne, avec des implications pour les stratégies de diagnostic et de traitement.
- Des chercheurs du Brigham, du Broad Institute et de Stanford Medicine ont étudié comment la « suppression » de gènes individuels associés à la maladie coronarienne (MAC) avait un impact sur l’expression de tous les autres gènes dans une cellule afin de mieux comprendre la biologie sous-jacente de la maladie coronarienne.
- L’étude s’est concentrée sur les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins et dont on sait de plus en plus qu’elles influencent le risque de coronaropathie.
- Les chercheurs ont mis en évidence un rôle jusqu’alors méconnu du TLNRD1 et ont émis l’hypothèse que ce gène pourrait être impliqué à la fois dans la coronaropathie, une maladie courante, et dans les malformations caverneuses cérébrales, une maladie rare.
- Le risque génétique partagé de maladies vasculaires courantes et rares constitue une opportunité pour de futurs diagnostics et thérapies.
Une nouvelle technique de cartographie fait progresser la recherche sur les maladies cardiaques
Au cours des 15 dernières années, les chercheurs ont identifié des centaines de régions du génome humain associées au risque de crise cardiaque. Cependant, les chercheurs manquent de moyens efficaces pour explorer la manière dont ces variantes génétiques sont liées au niveau moléculaire. maladie cardiovasculairelimitant les efforts de développement de produits thérapeutiques.
Pour rationaliser l’analyse de centaines de variantes génétiques associées à la maladie coronarienne (MAC), une équipe de chercheurs dirigée par des enquêteurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, en collaboration avec le Broad Institute of MIT et Harvard et Stanford Medicine, ont combiné plusieurs techniques de séquençage et expérimentales pour cartographier la relation entre les variantes connues de la CAD et les voies biologiques qu’elles impactent.
Dans une étude publiée dans Nature, les chercheurs ont appliqué cette technique aux cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins. L’équipe a découvert qu’un mécanisme biologique clé impliqué dans une maladie vasculaire rare peut influencer le risque de coronaropathie.
« Étudier comment des centaines de régions du génome, individuellement ou en groupes, influencent le risque de crise cardiaque peut être un processus laborieux », a déclaré l’auteur correspondant Rajat Gupta, MD, des divisions de génétique et de médecine cardiovasculaire du Brigham and Women’s Hospital.
« Nous avons décidé que nous avions besoin de meilleures cartes montrant comment les variantes génétiques affectent l’expression des gènes et comment les gènes affectent la fonction biologique. Si nous pouvions combiner ces deux types de cartes, nous pourrions établir un lien plus important entre la variante et la fonction biologique.
Approche V2G2P révolutionnaire dans la recherche génomique
La technique de cartographie développée par les chercheurs s’appelle l’approche Variant-to-Gene-to-Program (V2G2P). Premièrement, en collaboration avec des chercheurs de Stanford Medicine, les chercheurs ont comparé les locus CAD précédemment identifiés grâce à des études d’association à l’échelle du génome aux gènes impactés par ces variantes génétiques. Ensuite, ils ont utilisé CRISPRi-Perturb-seq, une technologie développée au Broad Institute du MIT et de Harvard, pour « supprimer » des milliers de gènes associés à la CAD, un à la fois, et pour examiner l’impact de chaque suppression sur l’expression de tous les gènes associés à la CAD. d’autres gènes dans cette cellule.
Au total, les chercheurs ont séquencé 215 000 cellules endothéliales pour déterminer comment 2 300 « délétions » ont influencé l’expression de 20 000 autres gènes dans chaque cellule. Avec appliqué apprentissage automatique algorithmes, ils ont pu identifier les mécanismes biologiques qui semblaient systématiquement liés aux variantes associées à la CAD.
En particulier, les chercheurs ont découvert que 43 des 306 variantes associées à la coronaropathie dans les cellules endothéliales étaient liées à des gènes de la voie de signalisation des malformations caverneuses cérébrales (CCM). Le CCM est une maladie vasculaire rare et dévastatrice qui affecte le cerveau, mais les chercheurs ont émis l’hypothèse que des mutations plus petites et plus subtiles dans les gènes impliqués dans le CCM pourraient contribuer au risque de coronaropathie en affectant l’inflammation vasculaire, la thrombose et l’intégrité structurelle de l’endothélium. De plus, les chercheurs ont mis en évidence un rôle jusqu’alors méconnu du gène TLNRD1 dans la régulation de la voie CCM aux côtés d’autres régulateurs CCM connus et ont émis l’hypothèse que TLNRD1 pourrait être impliqué à la fois dans la coronaropathie, une maladie courante, et dans la CCM, une maladie rare.
Implications pour le traitement CAD et CCM
À l’avenir, les chercheurs espèrent étudier les patients présentant des variantes endothéliales associées à la coronaropathie ainsi que les patients CCM afin de déterminer s’il existe des opportunités distinctes pour traiter ces populations. Pour ce dernier, les chercheurs souhaitent déterminer si des recherches plus approfondies sur TLNRD1 peuvent conduire à de meilleures formes de tests génétiques et de stratification des risques.
Cette étude s’est concentrée sur les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins et dont on sait de plus en plus qu’elles influencent le risque de coronaropathie. Elle a examiné les mécanismes endothéliaux non liés au métabolisme lipidique (un facteur connu de risque de coronaropathie avec des thérapies efficaces, comme les statines) dans l’espoir de découvrir d’autres mécanismes à l’origine du risque de coronaropathie pour lesquels des thérapies pourraient encore être développées.
« Maintenant que nous en savons plus sur cette collection de variantes de cellules endothéliales, nous pouvons revenir vers les patients qui en sont atteints pour voir s’ils présentent des caractéristiques cliniques différentes ou répondent différemment aux thérapies que nous utilisons déjà », a déclaré Gupta. « Nous nous concentrons également sur les implications de cette étude pour les patients atteints de CCM. C’est une coïncidence si, à partir de cet examen génétique conçu pour examiner les maladies coronariennes, nous avons impliqué de nouveaux gènes pour une maladie vasculaire rare, la CCM. Peut-être pouvons-nous maintenant mieux décrire les facteurs de risque et les voies qui les conduisent.
Élargir les horizons de recherche au-delà de la CAO
Au-delà de la CAD et du CCM, les chercheurs soulignent que l’approche V2G2P peut être utilisée pour explorer les mécanismes biologiques à l’origine de toute maladie pour laquelle un type de cellule pertinent pour cette maladie peut être génétiquement modifié en laboratoire.
« Il était remarquable que cette approche impartiale et systématique – dans laquelle nous avons supprimé tous les gènes candidats CAD en une seule expérience – nous ait dirigé directement vers de nouveaux gènes et de nouvelles voies qui avaient échappé à notre attention. Cette approche constituera une stratégie puissante pour étudier de nombreuses autres maladies pour lesquelles des facteurs de risque génétiques restent à découvrir », a déclaré l’auteur co-correspondant Jesse Engreitz, PhD, professeur adjoint de génétique à Stanford Medicine.
Auteur : Gavin R. Schnitzler (BWH ; Broad Institute) et Helen Kang (Stanford Medicine) sont les co-premiers auteurs de cette étude. Gupta et Jesse M. Engreitz (Stanford Medicine ; Broad Institute) sont co-auteurs principaux. Les co-auteurs incluent Shi Fang, Ramcharan S. Angom, Vivian S. Lee-Kim, X. Rosa Ma, Ronghao Zhou, Tony Zeng, Katherine Guo, Martin S. Taylor, Shamsudheen K. Vellarikkal, Aurelie E. Barry, Oscar Sias. -Garcia, Alex Bloemendal, Glen Munson, Philine Guckelberger, Tung H. Nguyen, Drew T. Bergman, Stephen Hinshaw, Nathan Cheng, Brian Cleary, Krishna Aragam, Eric S. Lander, Hilary K. Finucane et Debabrata Mukhopadhyay.
Divulgations : Engreitz est actionnaire d’Illumina et de 10X Genomics, a reçu des documents de 10X Genomics sans rapport avec ce travail, est actionnaire et consultant de Martingale Labs et a reçu des honoraires de conférencier invité de GSK. Taylor détient des capitaux propres et a reçu des honoraires de consultation de ROME Therapeutics, qui ne sont pas liés à ce travail. Schnitzler, Gupta, Engreitz, Kang et Ma sont les inventeurs d’un brevet provisoire lié à ce travail.
Financement : Ce travail a été soutenu par la Variant-to-Function Initiative du Broad Institute, le National Heart, Lung, and Blood Institute (R01HL159176, R01HL164811, U01HL166060), le National Human Genome Research Institute (UM1HG011972, R35HG011324), le Gordon et la Fondation Betty Moore, l’Initiative des sciences fondamentales et de l’ingénierie de l’hôpital pour enfants Lucile Packard de l’Université de Stanford, Instituts nationaux de la santé (K99HG009917, R00HG009917, DP2HL152423, HL70567, K08DK129824), la Fondation Novo Nordisk (NNF21SA0072102) ; la Société des boursiers de Harvard ; un Khoury Innovation Award et un Braunwald Scholar Award ; le Broad Institute, une subvention du Fonds de la chaire de recherche sur le cancer du Département de santé de Floride (3J-02 et (MST).
