Des chercheurs de l'Université du Michigan ont découvert que la manipulation d'un réseau de protéines dans le cerveau, en particulier la mélanocortine 3 et la mélanocortine 4, peut améliorer l'efficacité des médicaments GLP-1, utilisés pour traiter le diabète et l'obésité. En modifiant le système de mélanocortine, l'étude a révélé que les souris sont devenues plus sensibles à ces médicaments, ont connu une perte de poids significativement plus importante et une consommation alimentaire réduite sans augmentation des effets secondaires, ce qui suggère un potentiel d'amélioration des stratégies thérapeutiques chez l'homme.
Des recherches menées à l’Université du Michigan montrent que la manipulation des protéines cérébrales mélanocortine 3 et 4 peut augmenter l’efficacité des médicaments contre le diabète et la perte de poids, réduisant ainsi les effets secondaires et améliorant potentiellement les résultats du traitement.
Une nouvelle recherche de l’Université du Michigan suggère qu’un réseau de protéines dans le système nerveux central pourrait être utilisé pour améliorer l’efficacité et minimiser les effets secondaires des médicaments largement utilisés contre le diabète et la perte de poids.
L'étude, publiée dans le Journal de recherche cliniques'est concentré sur deux protéines appelées mélanocortine 3 et mélanocortine 4 trouvées principalement à la surface des neurones du cerveau qui jouent un rôle central dans la régulation du comportement alimentaire et le maintien de l'équilibre énergétique du corps.
La mélanocortine 3 et la mélanocortine 4 ont un impact sur tout, depuis la détection des réserves d'énergie à long terme jusqu'au traitement des signaux provenant de l'intestin concernant la plénitude ou la satiété à court terme, a déclaré le physiologiste de l'UM Roger Cone, qui a dirigé l'étude.
La classe de médicaments connus sous le nom d'agonistes du GLP-1, qui comprend les sémaglutides (par exemple, Ozempic) et les tirzépatides (par exemple, Mounjaro), a récemment fait l'objet d'une attention considérable pour leur efficacité dans le traitement non seulement du diabète de type 2, mais aussi de l'obésité, des maladies cardiaques et potentiellement de la toxicomanie. Ils agissent en imitant une hormone naturelle que l'intestin produit lorsqu'il est rassasié, ce qui incite le cerveau à réduire son comportement alimentaire.
Approche expérimentale et résultats
« La question évidente qui se posait à nous était donc : comment ces médicaments GLP-1, qui agissent en manipulant les signaux de satiété, fonctionnent-ils lorsque nous amorçons le système de mélanocortine ? », a déclaré Cone, professeur de physiologie moléculaire et intégrative à la faculté de médecine de l'UM et directeur de l'Institut des sciences de la vie de l'UM où se trouve son laboratoire.
En travaillant sur des modèles murins, Cone et ses collègues ont testé les effets de plusieurs hormones réduisant l'apport alimentaire. Ils ont comparé les résultats obtenus chez des souris normales avec ceux de souris génétiquement dépourvues de la protéine MC3R, chez des souris auxquelles on avait administré des produits chimiques pour bloquer l'activité de MC3R et chez des souris auxquelles on avait administré un médicament pour augmenter l'activité de MC4R. (Comme MC3R est un régulateur négatif naturel de MC4R, ce qui signifie qu'il diminue l'activité de MC4R, le blocage de MC3R et l'augmentation de l'activité de MC4R ont des effets similaires.)
Dans tous les cas, Naima Dahir, première auteure de l’étude et chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Cone, et ses collègues ont constaté que l’ajustement du système de mélanocortine – soit en inhibant l’activité du MC3R, soit en augmentant l’activité du MC4R – rendait les souris plus sensibles aux médicaments GLP-1 et à d’autres hormones qui affectent le comportement alimentaire. Les souris qui ont reçu un médicament GLP-1 en association avec un agoniste du MC4R ou un antagoniste du MC3R ont montré jusqu’à cinq fois plus de perte de poids et une réduction de l’alimentation que les souris recevant uniquement les médicaments GLP-1.
« Nous avons découvert que l’activation du système central de mélanocortine hypersensibilise les animaux aux effets non seulement des GLP-1, mais de toutes les hormones anti-alimentation que nous avons testées », a déclaré Cone.
Les chercheurs ont également mesuré l’activité dans les zones du cerveau censées déclencher des nausées en réponse aux médicaments GLP-1 et n’ont observé aucune augmentation de l’activation lorsque les médicaments GLP-1 étaient associés à des altérations du système de mélanocortine. En revanche, l’amorçage des neurones à mélanocortine a augmenté de manière significative l’activation des neurones par le médicament GLP-1 dans les centres d’alimentation hypothalamiques du cerveau.
Les résultats indiquent que l'association des médicaments GLP-1 existants avec un agoniste MC4R pourrait augmenter jusqu'à cinq fois la sensibilité aux effets souhaités des médicaments, sans augmenter les effets secondaires indésirables. À terme, cette approche pourrait permettre aux patients sensibles aux effets secondaires de prendre une dose plus faible, ou pourrait améliorer les résultats chez les patients qui n'ont pas répondu aux dosages de médicaments existants. D'autres développements de médicaments et tests cliniques sont nécessaires avant que cela puisse se produire.
Bien que cette recherche n’ait été menée que sur des modèles murins, Cone est optimiste quant au fait que les résultats seront transposables aux humains.
« Le système de la mélanocortine est très bien conservé chez l’homme », a-t-il déclaré. « Tout ce que nous avons observé chez la souris au cours des dernières décennies en étudiant ces protéines a également été retrouvé chez l’homme. Je pense donc que ces résultats pourraient également être transposés aux patients. »
Cette recherche a été financée par le Instituts nationaux de la santé et Courage Thérapeutique.
Divulgation : L'Université du Michigan a déposé des brevets sur des composés agonistes du MC4R liés à ces travaux. Roger Cone, Naima Dahir, Patrick Sweeney et Tomi Sawyer sont nommés co-inventeurs. Cone est l'un des fondateurs de Courage Therapeutics, une société de découverte de médicaments pour les récepteurs de la mélanocortine ; Patrick Sweeney, Savannah Williams et Tomi Sawyer sont actionnaires de Courage Therapeutics.
