Le Dr Jan Böttcher, chef de groupe et chercheur junior de la TUM à l'Institut d'immunologie moléculaire de la clinique de Rechts der Isar (à gauche) et le doctorant Sebastian Lacher devant une image de microscopie à immunofluorescence d'une tumeur dans laquelle on peut voir des cellules immunitaires infiltrant la tumeur. Dans la revue NatureLes chercheurs décrivent un mécanisme par lequel les tumeurs empêchent les cellules T de type cellules souches de se transformer en cellules T cytotoxiques qui pourraient combattre le cancer. Crédit : Astrid Eckert / TUM
Une étude a révélé que les tumeurs bloquent les réponses immunitaires en utilisant la prostaglandine E2, offrant de nouvelles perspectives pour améliorer les immunothérapies contre le cancer.
Les tumeurs inhibent activement le développement des réponses immunitaires des lymphocytes T cytotoxiques, essentiels pour lutter contre le cancer. Pour la première fois, des chercheurs de l'Université technique de Munich (TUM) et de l'hôpital Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU) ont découvert les mécanismes précis qui se cachent derrière ce phénomène. Publié dans la revue Natureleur étude offre des perspectives pour de nouvelles immunothérapies contre le cancer et pourrait améliorer l'efficacité des traitements actuels. Une étude de suivi, également publiée dans Naturecorrobore ces résultats.
En cas de cancer, les tumeurs altèrent souvent la réponse immunitaire de l'organisme. Elles peuvent par exemple empêcher les cellules immunitaires de percevoir les cellules cancéreuses comme une menace ou les rendre inactives. Les immunothérapies visent à contourner ces mécanismes et à stimuler le système immunitaire, en particulier les lymphocytes T. Cependant, ces thérapies ne fonctionnent pas pour un grand nombre de patients atteints de cancer. Les chercheurs du monde entier cherchent les causes et de nouvelles contre-stratégies.
Une substance messagère arrête le développement effecteur des cellules T dans les tumeurs
Une équipe dirigée par le Dr Jan Böttcher, chef de groupe de recherche à l’Institut d’immunologie moléculaire de la TUM, et le Prof. Sebastian Kobold, directeur adjoint du département de pharmacologie clinique de la LMU Klinikum München, a découvert que les tumeurs utilisent une substance messagère pour influencer les cellules immunitaires dans une phase précoce de la réponse immunitaire. De nombreuses cellules cancéreuses présentent une sécrétion accrue de la substance messagère prostaglandine E2. Les chercheurs ont pu montrer que la prostaglandine E2 se lie à EP2 et EP4, deux récepteurs à la surface de certaines cellules immunitaires.
Ces cellules T dites « de type souche » migrent depuis d’autres régions du corps vers la tumeur. Si la réponse immunitaire est efficace, elles se multiplient dans la tumeur et se développent en cellules T cytotoxiques qui attaquent le cancer. « Ce processus est fortement limité lorsque les tumeurs sécrètent la prostaglandine E2 et que ce facteur se lie aux récepteurs EP2 et EP4 », explique Jan Böttcher. « La réponse des cellules T s’effondre et la tumeur peut progresser. » Si les chercheurs ont empêché l’interaction des substances messagères et des récepteurs dans les modèles tumoraux, le système immunitaire a pu lutter efficacement contre les tumeurs.
Les thérapies actuelles ciblent un stade ultérieur de la réponse immunitaire
« Nous avons découvert un mécanisme qui influence la réponse immunitaire de l’organisme dans une phase cruciale », explique Jan Böttcher. « De nombreuses tumeurs empêchent les cellules T de type souche de générer des cellules T cytotoxiques dans la tumeur qui pourraient attaquer le cancer. »
Les immunothérapies actuelles visent à empêcher le cancer de désactiver les réponses immunitaires à un stade ultérieur. Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle, par exemple, visent à débloquer les lymphocytes T cytotoxiques complètement différenciés et à les « réactiver ». Avant que ne s’installe l’épuisement redouté des lymphocytes T, que d’autres chercheurs tentent d’éviter, des lymphocytes T différenciés doivent également être présents.
Augmenter l’efficacité des thérapies existantes
« Les approches thérapeutiques actuelles seraient probablement plus efficaces si les effets de la prostaglandine E2 sur les cellules T de type souche étaient bloqués pour permettre leur différenciation sans entrave au sein du tissu tumoral », explique Sebastian Kobold.
Il en va de même pour les approches récentes qui s’appuient sur la protéine IL-2 pour stimuler les lymphocytes T. L’étude actuelle montre que dès que la prostaglandine E2 se lie aux deux récepteurs, les lymphocytes T ne peuvent plus réagir à l’IL-2. « Nous pensons que même les signaux IL-2 du corps lui-même peuvent suffire à permettre aux lymphocytes T de lutter efficacement contre le cancer une fois que les effets de la prostaglandine E2 ont été stoppés », explique Sebastian Kobold.
Une deuxième étude en Nature confirme les résultats
Une deuxième publication de recherche dans Nature étudie les effets de la prostaglandine E2 sur le système immunitaire. Pour cette étude, les auteurs, des chercheurs de l’hôpital universitaire de Lausanne, ont collaboré avec l’équipe de Munich. Dans leur laboratoire, ils ont notamment examiné les cellules T de tissus tumoraux humains. Lorsqu’ils ont bloqué la libération de prostaglandine E2 dans les tissus cancéreux, les cellules T ont montré une meilleure expansion et ont ainsi pu lutter plus efficacement contre les cellules cancéreuses humaines.
La recherche de contre-stratégies commence
« Nous disposons désormais d’un point de départ concret pour améliorer considérablement les immunothérapies », déclare Jan Böttcher. « Les chercheurs du monde entier doivent maintenant développer des stratégies pour vaincre les défenses des tumeurs. Nous devons stopper les effets de la prostaglandine E2, soit en empêchant les tumeurs de produire la molécule, soit en rendant les cellules immunitaires résistantes à celle-ci. »
