Les opioïdes, comme la morphine, sont des analgésiques efficaces, mais ils ont entraîné une dépendance généralisée et des effets secondaires graves comme la dépression respiratoire, notamment observés lors de la crise des opioïdes aux États-Unis, qui a fait près de 645 000 morts entre 1999 et 2021. Des chercheurs de l'université Johannes Gutenberg de Mayence ont identifié une alternative potentielle, l'aniquinazoline B, issue du champignon marin Aspergillus nidulans, qui se lie aux récepteurs opioïdes et pourrait remplacer les opioïdes avec moins d'effets indésirables, après des tests rigoureux comprenant plus de 750 000 calculs par substance à l'aide du supercalculateur MOGON.
Des chercheurs de l’Université de Mayence ont découvert un composé naturel qui pourrait potentiellement servir d’alternative à long terme aux opioïdes et pourrait aider à atténuer la crise des opioïdes.
Les opioïdes, reconnus pour leurs effets pharmacologiques importants, sont utilisés depuis longtemps comme analgésiques efficaces. La morphine, un exemple notable isolé et synthétisé pour la première fois au début du XIXe siècle, procure un soulagement crucial aux patients en phase terminale d'une maladie grave.
Cependant, lorsqu’ils sont utilisés de manière inappropriée, les opioïdes peuvent entraîner une dépendance, voire le développement d’effets indésirables extrêmement graves, comme la dépression respiratoire. Aux États-Unis, les opioïdes étaient autrefois largement promus par les médias et, par conséquent, souvent prescrits pour traiter des troubles en fait bénins. Selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC), il y a eu près de 645 000 cas de mortalité par surdose d’opioïdes aux États-Unis entre 1999 et 2021.
La crise des opioïdes touche également l'Allemagne. Le principal problème est celui des drogues illicites et du fait que l'héroïne, un opioïde synthétique, est coupée avec d'autres opioïdes moins chers, comme l' fentanylAlors qu’une dose de 200 milligrammes d’héroïne est mortelle, deux milligrammes de fentanyl suffisent à tuer. En 2022, plus de 1 000 personnes en Allemagne sont mortes des suites de la consommation d’opioïdes.
A partir d'une base de données de 40 000 substances naturelles
Les gouvernements ont pris des mesures pour endiguer cette épidémie. Cependant, les taux de dépendance aux opioïdes sont élevés. D’autres souffrent de douleurs intenses qui doivent être soulagées. Il est donc urgent de disposer d’analgésiques sûrs. Des chercheurs de l’Université Johannes Gutenberg de Mayence (JGU) – avec le soutien financier du groupe de formation à la recherche « Sciences de la vie – Écriture de la vie », financé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) – ont maintenant progressé dans cette direction.
« Un produit naturel appelé aniquinazolin B qui est isolé du champignon marin Aspergillus nidulans « Il stimule les récepteurs opioïdes et pourrait donc éventuellement être utilisé à la place des opioïdes à l’avenir », a expliqué Roxana Damiescu, membre de l’équipe de recherche dirigée par le professeur Thomas Efferth.
Présentation de la liaison de l'aniquinazoline B à un récepteur opioïde. Crédit : Mohamed Elbadawi / JGU
Pour trouver de nouveaux composés, l'équipe a commencé par étudier une base de données chimiques contenant plus de 40 000 substances naturelles. L'objectif était de déterminer l'efficacité de chaque substance à se lier au récepteur correspondant. Il fallait également vérifier si ces substances présentaient les propriétés requises pour un médicament pharmaceutique.
Un tel composé doit par exemple être partiellement soluble dans l’eau. Cette recherche a nécessité des calculs sous forme d’approximations, dont les résultats sont devenus de plus en plus précis à mesure que ces calculs étaient effectués. Chaque substance a fait l’objet d’environ 750 000 calculs individuels. Un nombre aussi colossal de calculs dépasserait largement les capacités d’un PC standard. C’est pourquoi l’équipe a utilisé le supercalculateur MOGON de l’Université Johns Hopkins. Les 100 meilleurs produits candidats issus de ces calculs ont ensuite été évalués à l’aide d’autres méthodes d’analyse.
Enquête plus approfondie en laboratoire
Les dix premières substances ont été soumises à des analyses biochimiques en laboratoire. La première priorité était de garantir la sécurité des produits. À l’aide de préparations de cellules rénales humaines, les chercheurs ont cherché à déterminer si des concentrations plus élevées de chaque substance pourraient s’avérer toxiques pour les cellules, voire les tuer. Enfin, deux autres aspects ont dû être soumis à des tests.
« Nous devions confirmer que l’énergie de liaison élevée des substances aux récepteurs de la douleur, telle que prévue par les calculs théoriques, se produisait également dans le monde physique réel », explique le professeur Thomas Efferth, directeur du département de biologie pharmaceutique de la JGU. Mais la liaison d’une substance aux récepteurs ne suffit pas à elle seule. La liaison doit également influencer le fonctionnement des récepteurs.
L'équipe de recherche a donc utilisé un deuxième système de test pour évaluer si l'inhibition de l'activité biologique se produisait comme lors de la consommation d'opioïdes. L'un des deux composés a passé tous les tests avec brio : l'aniquinazoline B, la substance présente dans le champignon marin Aspergillus nidulans« Les résultats de nos recherches indiquent que cette substance pourrait avoir des effets similaires à ceux des opioïdes. En même temps, elle provoque beaucoup moins de réactions indésirables », conclut Roxana Damiescu.
