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Pourquoi l'encéphalite équine occidentale a-t-elle disparu ? Des scientifiques de Harvard dévoilent un mystère viral

SciTechDaily

Des recherches menées par la Harvard Medical School révèlent comment l'encéphalite équine occidentale (WEEV) a évolué, perdant sa capacité à infecter les humains en raison de modifications de ses protéines de pointe, qui ne parviennent plus à cibler les récepteurs humains mais peuvent toujours infecter les oiseaux. Crédit : Issues.fr.com

Le sort d’un virus mutant fournit des informations cruciales pour se préparer aux pandémies.

Au cours du siècle dernier, une maladie auparavant mortelle transmise par les moustiques virus Le virus a subi des changements évolutifs qui l'ont rendu inoffensif pour l'homme. Des recherches récentes ont démontré que ces altérations dans le ciblage des cellules humaines par le virus sont corrélées à une diminution des maladies et des décès associés. Ces informations fournissent de précieuses leçons en virologie, améliorant potentiellement la préparation aux futures épidémies virales.

L’histoire de l’ascension et du déclin de l’encéphalite équine occidentale en tant que maladie mortelle offre des leçons essentielles sur la manière dont un agent pathogène peut acquérir ou perdre sa capacité à passer des animaux aux humains.

Cette histoire est capturée dans une recherche récemment publiée par la Harvard Medical School qui identifie les mécanismes utilisés par le virus de l'encéphalite équine occidentale pour infecter les humains et fait correspondre les changements de cette capacité au fil du temps à une diminution des maladies et des décès causés par le pathogène.

Les résultats de l'étude, publiés le 24 juillet dans Natureoffrent des enseignements importants pour les experts en santé publique qui cherchent à se préparer à de futures épidémies, ont déclaré les chercheurs.

Les chercheurs ont expliqué que les travaux ont pris des tournants inattendus. Les résultats remettent en question certaines des hypothèses de base sur lesquelles les scientifiques se sont appuyés pour comprendre comment les virus interagissent avec les cellules humaines et ce qui provoque les fluctuations des épidémies, comme l’idée selon laquelle un virus donné cible un récepteur hôte pour pénétrer dans les cellules et les infecter.

« C’était une véritable histoire de détective scientifique », a déclaré Jonathan Abraham, auteur principal de l’étude et professeur associé de microbiologie à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School. « Le virus n’a cessé de nous surprendre et nous a appris des leçons importantes sur la façon d’étudier les virus. »

Les chercheurs ont identifié les protéines spécifiques exprimées sur les cellules hôtes que différentes souches du virus ont utilisées pour infecter une variété d'animaux, dont les chevaux, les humains et les oiseaux au cours du siècle dernier. Leurs découvertes ont lié les différences dans la capacité du virus à rendre malades les humains et les chevaux aux changements dans le génome viral qui ont rendu le virus incapable de cibler les protéines présentes chez les humains et les chevaux, tout en laissant intacte la capacité du virus à infecter les oiseaux et les reptiles qui servent de réservoirs au virus.

La diversité et la variabilité surprenantes de la capacité du virus à infecter les cellules hôtes soulignent l'importance d'étudier les virus à grande échelle dans le temps, l'espace et l'hôte. espèces pour suivre les épidémies potentielles et surveiller les virus émergents et réémergents.

Un virus change

Le protagoniste de l’histoire est le virus de l’encéphalite équine de l’Ouest (WEEV), un membre d’une famille de virus connus sous le nom d’alphavirus.

L’une des clés pour comprendre comment un virus interagit avec un hôte est d’identifier le chemin précis qu’il emprunte pour pénétrer dans les cellules et provoquer une infection.

Le virus WEEV et d'autres virus de la famille des alphavirus fixent généralement une protéine de pointe à une protéine compatible, le récepteur, à la surface d'une cellule hôte. Une fois fixé au récepteur de l'hôte, le virus pénètre dans la cellule. Une fois à l'intérieur de la cellule, le virus détourne l'arsenal des cellules pour permettre sa propre réplication, sa propagation et sa survie.

Les chercheurs ont fabriqué des répliques inoffensives de diverses souches virales collectées à différentes époques et à différents endroits et ont testé leur capacité à infecter des cellules hôtes dans des boîtes de laboratoire. Ils ont également testé certaines de ces souches sur des souris.

Plusieurs souches mortelles du virus de l'érythropoïétine sont connues pour provoquer une grave inflammation cérébrale chez les chevaux et les humains. Certaines années, des milliers de chevaux ont été tués et des centaines d'humains sont tombés malades. Les taux de mortalité chez les humains ont atteint 15 % en Amérique du Nord au début et au milieu du XXe siècle.

L'équipe d'Abraham a découvert que certaines de ces premières souches pouvaient fixer leurs protéines de pointe à plusieurs types de récepteurs différents pour pénétrer dans les cellules animales. Il s'agissait d'une découverte inattendue, car le dogme dominant en virologie jusqu'à présent était que les virus attaquent généralement en ciblant un seul type de récepteur de la cellule hôte.

L’équipe a observé que les souches circulant durant les années d’épidémies fréquentes pouvaient utiliser plusieurs récepteurs exprimés sur les cellules cérébrales des humains et des chevaux, notamment des protéines connues sous le nom de PCDH10 et VLDLR.

Bien que le virus circule toujours entre les oiseaux, les moustiques et d’autres animaux, la dernière épidémie aux États-Unis chez l’homme remonte à 1987, selon les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies. Depuis lors, seuls cinq cas ont été identifiés aux États-Unis.

En revanche, lorsque les chercheurs ont testé des souches isolées plus récemment récupérées sur des moustiques en Californie en 2005, ils ont découvert que la protéine de pointe virale ne reconnaissait pas les récepteurs humains, mais pouvait toujours interagir avec des protéines similaires trouvées chez les oiseaux.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs émettent l’hypothèse que le virus aurait évolué, peut-être parce que les chevaux peuvent être vaccinés et ne sont plus suffisamment répandus dans les secteurs de l’agriculture ou du transport pour servir d’amplificateurs efficaces du virus. Les chercheurs notent également que le virus pourrait avoir évolué par simple dérive antigénique, un processus par lequel des mutations aléatoires provoquent une série de petits changements dans un génome viral qui, au fil du temps, peuvent finir par changer la façon dont un virus interagit avec son hôte. Quelle que soit la raison, ont déclaré les chercheurs, de subtils changements dans la forme des protéines de pointe virales ont modifié les récepteurs cellulaires avec lesquels le virus pouvait se connecter.

Ce changement dans les récepteurs cibles de l’hôte est probablement la principale raison pour laquelle le virus a « disparu » en tant que pathogène humain en Amérique du Nord, ont déclaré les chercheurs. Cette nouvelle compréhension de la complexité dynamique des récepteurs viraux est un outil essentiel pour comprendre comment ce virus ou d’autres virus similaires pourraient un jour réapparaître, ont déclaré les scientifiques.

« Nous devons comprendre ce qui arrive aux virus lorsqu'ils submergent, pour mieux nous préparer à leur réémergence », a déclaré Wanyu Li, premier auteur et doctorant à la Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences dans le cadre du programme de virologie de la Harvard Division of Medical Sciences à HMS.

Par exemple, savoir si des versions dangereuses du pathogène persistent dans des populations isolées d’insectes, ou si le virus a acquis la capacité d’infecter d’autres animaux, pourrait fournir des signes avant-coureurs importants de résurgences potentielles de maladies que l’on pensait avoir disparu.

Le comportement complexe d’un virus

Grâce à leurs expériences, les chercheurs ont découvert que certaines anciennes souches de WEEV se comportaient différemment que prévu.

L’équipe a utilisé le virus de l’encéphalite équine de l’Est, un cousin plus mortel du virus de l’encéphalite équine occidentale, comme témoin dans certaines expériences. Lors d’un test, l’équipe a découvert qu’une ancienne souche du virus de l’encéphalite équine occidentale pouvait utiliser le même récepteur que le virus de l’encéphalite équine orientale, ce que les nouvelles souches du virus ne pouvaient pas faire. Ils ont également découvert différentes souches du virus de l’encéphalite équine occidentale qui utilisaient des récepteurs différents. Certaines souches pouvaient adhérer aux versions aviaires de la protéine réceptrice, mais pas à celles exprimées dans les cellules humaines ou équines.

Ces résultats nous rappellent que les virus font partie d’un système dynamique et que les virus eux-mêmes sont dynamiques, avec des différences subtiles mais significatives dans le temps et la géographie – une notion qui a été puissamment soulignée par le changement rapide de forme SRAS-CoV-2 virus qui a alimenté la COVID 19 pandémie, ont déclaré les chercheurs.

« C’est un signal d’alarme », a déclaré Abraham. « Cela nous montre que nous ne pouvons pas nous contenter d’étudier une seule souche de virus et supposer que nous connaissons toute l’histoire. Les virus semblent simples, mais ils sont très complexes et évoluent constamment. »

Appliquer les leçons apprises à la préparation aux pandémies

En virologie classique, les chercheurs n'étudient souvent qu'un nombre limité de souches virales. Ces nouvelles découvertes montrent que cela ne suffit pas pour comprendre véritablement le virus.

« Il y a encore beaucoup à apprendre en biologie en explorant la diversité de ces systèmes complexes », a déclaré Abraham. Il a également souligné qu'il était nécessaire d'explorer autant que possible cette diversité virale afin de se préparer à d'éventuelles épidémies.

De nombreux virus circulent chez les insectes et les animaux qui vivent autour de nous, a expliqué Abraham. Certains, comme l'infection transmise par les tiques Powassan, endémique en Nouvelle-Angleterre, se déclarent parfois et provoquent des maladies mortelles ou invalidantes.

Les raisons de ces poussées peuvent être multiples, a déclaré Abraham. Existe-t-il différentes souches de Powassan présentant différents niveaux de risque ? S'agit-il d'un changement environnemental ou d'un changement évolutif du pathogène lui-même qui provoque de nouvelles épidémies ? L'examen de tous ces aspects et de l'étendue de la diversité virale aidera les chercheurs à prévoir et à se protéger contre les épidémies.

Autre rebondissement : alors qu’Abraham et son équipe menaient leurs expériences, une nouvelle épidémie de virus de l’éosinophile wee s’est déclarée en Amérique du Sud, où la maladie avait également fortement diminué ces dernières années. Les populations virales d’Amérique du Sud et d’Amérique du Nord semblent être génétiquement distinctes, et la souche sud-américaine du virus ne reste pas viable assez longtemps pour que les oiseaux migrateurs puissent la transférer régulièrement d’un continent à l’autre. Néanmoins, note Abraham, la nouvelle épidémie en Amérique du Sud souligne l’importance de la vigilance et de l’amélioration des connaissances scientifiques sur ces virus volatils et changeants de forme.

« Le retour du WEEV a pris tout le monde par surprise », a déclaré Li. « Maintenant que les récepteurs de son hôte cellulaire sont connus, nous disposons des outils nécessaires pour comprendre les aspects moléculaires de la réémergence du WEEV. »

Abraham et ses collaborateurs étudient désormais les souches associées à la récente épidémie en Amérique du Sud.

« Un léger changement dans le génome du virus, dans l’intensité d’une saison des pluies qui permet aux moustiques de proliférer, ou dans le lieu où vivent ou travaillent les humains, pourrait déclencher une épidémie », a déclaré Abraham. « Plus nous en saurons, mieux nous pourrons nous protéger. »

Ce travail a été soutenu par le Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Awards, le Vallee Scholar Award, le Smith Family Foundation Odyssey Award, le Charles EW Grinnell Trust Award, la subvention NIH R01 AI182377, un prix de la Fondation G. Harold et Leila Y. Mathers, la subvention NIH T32AI700245, T32GM144273, la subvention NIH R24 AI120942, le Jackson-Wijaya Fund, le NIH T32 CA009216-40 et la subvention NIH R01 MH125162.

Les auteurs remercient le Micron (Microscopy Resources on the North Quad) Core, le Molecular Electron Microscopy Core Facility et le Immunology Flow Cytometry Facility de la Harvard Medical School pour leur soutien et leur aide. Les auteurs remercient Grace H. Raphael de la branche médicale de l'université du Texas pour sa contribution aux expériences impliquant des virus authentiques.

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