Les chercheurs de l’UC Riverside ont fait progresser le traitement de la maladie de Huntington en identifiant le rôle de la méthylation de l’ARN dans sa progression, offrant ainsi la possibilité de développer des thérapies efficaces pour cette maladie et d’autres maladies neurodégénératives. Crédit : Issues.fr.com
De nouveaux traitements offrent de l’espoir pour d’autres troubles du système nerveux, notamment la SLA.
La maladie de Huntington, caractérisée par des mouvements involontaires et une démence, est actuellement incurable et finalement mortelle. Cependant, les scientifiques de l’UC Riverside ont fait une découverte révolutionnaire. Ils ont réussi à ralentir la progression de cette maladie chez les mouches et les vers, ce qui marque une étape importante vers le développement de traitements pour les humains.
La clé pour comprendre ces avancées réside dans la manière dont l’information génétique contenue dans les cellules est convertie à partir de ADN dans ARN, puis en protéines. L’ADN est composé de produits chimiques appelés nucléotides : adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C). L’ordre de ces nucléotides détermine quelles instructions biologiques sont contenues dans un brin d’ADN.
Il arrive parfois que certains nucléotides d’ADN se répètent, élargissant ainsi le brin d’ADN. Dans la maladie de Huntington, cette expansion se produit avec trois nucléotides, cytosine-adénine-guanine ou CAG. L’expansion dans un nombre extraordinaire de séquences d’ADN CAG répétées est associée à une apparition plus précoce et à une gravité accrue des symptômes de la maladie de Huntington. Des observations similaires ont été faites pour un certain nombre d’autres maladies neurodégénératives.
Lorsque ces répétitions d’ADN sont traduites en ARN, il y a un effet secondaire insidieux. La cellule modifie chimiquement l’accumulation supplémentaire d’ARN. Wang et ses collaborateurs ont appris que l’ARN modifié joue un rôle crucial dans la neurodégénérescence.
Résultats de la recherche et implications
« Nous sommes les premiers à découvrir qu’un type de modification chimique, appelé méthylation, se produit plus fréquemment avec des répétitions supplémentaires dans l’ARN. Ensuite, nous constatons une distribution anormale et une accumulation d’une protéine particulière dans les cellules », a déclaré Yinsheng Wang, professeur distingué de chimie à l’UCR. « En d’autres termes, la méthylation convertit une protéine cellulaire importante en déchet. »
Ces résultats sont parallèles aux observations faites pour la même protéine dans les tissus cérébraux des patients atteints de la maladie de Huntington, de la SLA et de la démence frontotemporale. Des répétitions d’ARN plus longues signifient un taux de modification plus élevé, ce qui génère davantage de déchets protéiques et exacerbe la maladie.
« Même les personnes en bonne santé ont jusqu’à 34 répétitions CAG sur un gène particulier, le gène HTT », a déclaré Wang. « Cependant, pour des raisons environnementales ou génétiques, il pourrait y avoir jusqu’à 100 répétitions CAG dans les cellules des personnes atteintes de la maladie de Huntington. »
Des séquences d’ARN longues et répétitives peuvent se transformer en un excès de protéines dans les cellules, créant ainsi des « déchets cellulaires » qui ont des effets toxiques.
Un nouveau Nature Un article de revue détaille comment la méthylation de l’ARN sur les répétitions CAG est impliquée dans le mécanisme complexe sous-jacent à la maladie de Huntington. L’article explique également comment les chercheurs ont considérablement réduit la progression de la maladie chez les vers et les mouches des fruits et ont prolongé la durée de vie des mouches en introduisant une protéine dans les cellules qui élimine la méthylation.
Potentiel de thérapie et impact plus large
À l’heure actuelle, il n’existe aucun moyen de guérir ni même de ralentir la progression de la maladie de Huntington. Les prestataires de soins proposent généralement des médicaments pour soulager certains symptômes. Bien que cette avancée ne constitue pas un remède, elle représente la possibilité d’une thérapie efficace là où il n’en existe pas actuellement.
L’équipe de recherche, qui comprend les professeurs Weifeng Gu de l’UCR, X. William Yang du UCLAet Nancy M. Bonini de l’Université de Pennsylvanie, recherchent actuellement de petites molécules capables d’inhiber la méthylation et constituent la base d’une thérapie de Huntington.
Étant donné que les répétitions d’ARN sont présentes dans des maladies similaires, comme la SLA et certains types d’ataxie spinocérébelleuse, la porte est ouverte aux traitements pour ces autres maladies dégénératives mortelles.
« Nous ne pensons pas que les mécanismes que nous avons étudiés soient les seuls à contribuer à la maladie de Huntington », a déclaré Wang. « Cependant, nous avons montré qu’en les ciblant, nous pouvons réduire la maladie chez les organismes modèles, ce qui pourrait conduire à une vie plus longue et meilleure pour ceux qui souffrent de cette maladie et potentiellement d’autres maladies également. »
