Les chercheurs ont identifié plus de 11 000 circARN dans les cellules cérébrales liés à la maladie de Parkinson et à la maladie d’Alzheimer. Ces circARN peuvent offrir un aperçu des fondements moléculaires des maladies et avoir des applications potentielles en tant que biomarqueurs et dans les traitements à base d’ARN.
Les chercheurs acquièrent de nouvelles connaissances sur les maladies neurologiques en étudiant les ARN circulaires (circARN) dans les cellules cérébrales.
- Les enquêteurs ont trouvé et catalogué de mystérieux ARN cercles liés à l’identité des cellules cérébrales
- Les résultats montrent que l’ARN circulaire est produit par des cellules cérébrales endommagées dans la maladie de Parkinson et Alzheimer maladie
- Production circulaire d’ARN à partir d’un gène de la maladie de Parkinson ADNJC6 était anormal avant même l’apparition des symptômes
Les scientifiques approfondissent désormais les maladies neurologiques en étudiant les ARN circulaires (circARN) dans les cellules cérébrales. Une nouvelle étude menée par des chercheurs du Brigham and Women’s Hospital, membre fondateur du système de santé Mass General Brigham, a identifié plus de 11 000 cercles d’ARN distincts caractérisant les cellules cérébrales impliquées dans la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer. Leurs résultats seront publiés aujourd’hui (18 septembre) dans la revue Communications naturelles.
« L’ARN circulaire a longtemps été mis de côté, mais nous pensons qu’il joue un rôle important dans la programmation des cellules et des synapses du cerveau humain », a déclaré l’auteur correspondant Clemens Scherzer, MD, du département de neurologie et du Center for Advanced de l’American Parkinson Disease Association. Recherche sur Parkinson à Brigham. « Nous avons découvert que ces ARN circulaires étaient produits en grande quantité par les cellules cérébrales, notamment celles associées aux maladies de Parkinson et d’Alzheimer. »
Scherzer et ses collègues ont capturé au laser des neurones à partir de 190 échantillons de cerveau humain post-mortem congelés, y compris certaines cellules non neuronales à des fins de comparaison. Ensuite, ils ont utilisé un séquençage total et ultra-profond de l’ARN pour étudier les séquences exactes du code génétique trouvées dans les ARN circulaires de ces deux types de cellules. Crédit : Clemens Scherzer, Brigham and Women’s Hospital
Méthodes de recherche et principales conclusions
Pour leurs recherches, Scherzer et son équipe jeneurones capturés au laser à partir de 190 échantillons de cerveau humain post-mortem congelés, y compris certaines cellules non neuronales à des fins de comparaison. Ensuite, ils ont utilisé un séquençage total et ultra-profond de l’ARN pour étudier les séquences exactes du code génétique trouvées dans les ARN circulaires de ces deux types de cellules.
Ils ont découvert que 61 % de tous les circARN synaptiques qu’ils ont caractérisés étaient associés à des troubles cérébraux. Ils ont notamment découvert 4 834 ARN circulaires spécifiques à un type de cellule dans les neurones dopaminergiques et pyramidaux, deux cellules cérébrales hautement fonctionnelles. Les neurones dopaminergiques contrôlent le mouvement, l’humeur et la motivation, tandis que les neurones pyramidaux jouent un rôle important dans la mémoire et le langage.
« Il était surprenant que les ARN circulaires plutôt que les ARN linéaires produits à partir de ces emplacements génétiques définissaient l’identité des neurones », a déclaré le premier auteur Xianjun Dong, PhD, professeur adjoint au Département de neurologie et au Hub de génomique et de bioinformatique de Brigham. « La diversité des circARN fournit des informations finement ajustées et spécifiques au type de cellule qui ne sont pas expliquées par les ARN linéaires correspondants du même gène. »
Scherzer et ses collègues ont capturé au laser des neurones à partir de 190 échantillons de cerveau humain post-mortem congelés, y compris certaines cellules non neuronales à des fins de comparaison. Ensuite, ils ont utilisé un séquençage total et ultra-profond de l’ARN pour étudier les séquences exactes du code génétique trouvées dans les ARN circulaires de ces deux types de cellules. Crédit : Clemens Scherzer, Brigham and Women’s Hospital
Implications potentielles et perspectives d’avenir
La dégénérescence de ces neurones dopaminergiques et pyramidaux joue un rôle clé dans le développement de troubles neurologiques. Lorsque les chercheurs ont approfondi ce lien, ils ont découvert qu’un nombre surprenant de gènes de Parkinson et d’Alzheimer produisaient de l’ARN circulaire. Par exemple, l’expression d’un circARN produit à partir du gène de la maladie de Parkinson ADNJC6 était réduit dans les neurones dopaminergiques vulnérables avant même l’apparition des symptômes.
« Les circARN naturels ont le potentiel de servir de biomarqueurs pour des cellules cérébrales spécifiques impliquées dans les premiers stades prodromiques d’une maladie », a déclaré Scherzer. « Les ARN circulaires ne peuvent pas être facilement décomposés, ce qui en fait un outil puissant en tant que rapporteur et pour administrer des thérapies. Ils pourraient être réécrits de manière synthétique et exploités en tant que futurs médicaments à ARN numérique.
Les chercheurs ont identifié que les gènes associés à différentes maladies produisaient des circARN dans des types de cellules particuliers. Par exemple, les gènes associés à la dépendance ont donné naissance à des circARN dans les neurones dopaminergiques, à des gènes associés à l’autisme dans les neurones pyramidaux et à des gènes associés au cancer dans les cellules non neuronales.
Les limites de la présente étude incluent une compréhension incomplète de la manière dont cette machinerie complexe à ARN spécifie les neurones et synapse identité. Les recherches futures pourront étudier la manière dont ces circARN apparaissent et fonctionnent, ainsi que d’autres régulateurs génétiques qui régissent leur comportement.
Néanmoins, les résultats actuels fournissent à ce jour l’analyse la plus complète des circARN dans les cellules du cerveau humain et suggèrent qu’ils peuvent être exploités pour le diagnostic des ARN et les médicaments utilisés pour traiter les affections neurologiques.
« La découverte des ARN circulaires change notre compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine des troubles neurodégénératifs », a déclaré Dong. « Les ARN circulaires sont beaucoup plus durables que les ARN linéaires et sont prometteurs en tant que thérapies à ARN et biomarqueurs d’ARN. »
Financement : Cette étude a été financée en partie par l’American Parkinson Disease Association, le NIH et le Département américain de la Défense, avec des contributions supplémentaires de la Fondation ASAP.
Divulgations : Scherzer a été consultant, collaborateur scientifique ou membre de conseils consultatifs scientifiques pour Sanofi, Berg Health, Pfizer, Biogen, et a reçu des subventions du National Institute of Health (NIH), du département américain de la Défense, de l’American Parkinson Disease Association (APDA). , Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP) et Fondation Michael J. Fox. Dong a reçu un financement du NIH, de l’APDA et d’ASAP.
