Les scientifiques ont découvert que les fragments du SRAS-CoV-2 peuvent imiter des composants du système immunitaire, provoquant ainsi une inflammation grave. Cette étude offre de nouvelles perspectives sur le traitement du COVID-19 et la compréhension du potentiel pandémique des futurs coronavirus.
Des fragments du virus « zombie » continuent de provoquer une inflammation même après la destruction du virus lui-même.
De nombreuses questions restent sans réponse du côté COVID 19 pandémie. Par exemple, qu’est-ce qui conduit aux symptômes graves présentés chez certains patients par SRAS-CoV-2le virus responsable du COVID-19, par rapport aux symptômes généralement plus légers des autres coronavirus ? De plus, quelles sont les raisons sous-jacentes de la persistance de symptômes inhabituels longtemps après que le virus a été éliminé du corps d’un individu ?
Le monde a peut-être désormais un début de réponses. Dans une étude récemment publiée dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciencesun UCLAUne équipe de recherche multidisciplinaire dirigée par l’OMS explore une manière dont le COVID-19 transforme le système immunitaire – qui est crucial pour maintenir les gens en vie – contre le corps lui-même, avec des résultats potentiellement mortels.
À l’aide d’un système d’intelligence artificielle qu’ils ont développé, les auteurs de l’étude ont analysé l’intégralité de la collection de protéines produites par le SRAS-CoV-2, puis ont réalisé une série exhaustive d’expériences de validation. Les scientifiques ont découvert que certains fragments de protéines virales, générés après la décomposition du virus SARS-CoV-2, peuvent imiter un élément clé de la machinerie corporelle pour amplifier les signaux immunitaires. Leurs découvertes suggèrent que certaines des conséquences les plus graves du COVID-19 peuvent résulter de la surstimulation de ces fragments du système immunitaire, provoquant ainsi une inflammation généralisée dans des contextes très différents, tels que des tempêtes de cytokines et une coagulation sanguine mortelle.
Méthodologie et résultats de recherche
L’étude a été dirigée par l’auteur correspondant Gerard Wong, professeur de bio-ingénierie à l’UCLA Samueli School of Engineering et au département de chimie et de biochimie et au département de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire de l’UCLA College.
« Ce que nous avons découvert s’écarte de l’image standard de l’infection virale », a déclaré Wong, qui est également membre du California NanoSystems Institute de l’UCLA. « Les manuels nous disent qu’une fois le virus détruit, l’hôte malade « gagne » et différents fragments de virus peuvent être utilisés pour entraîner le système immunitaire en vue d’une reconnaissance future. La COVID-19 nous rappelle que ce n’est pas si simple.
« À titre de comparaison, si l’on supposait qu’une fois que la nourriture est digérée dans ses composants moléculaires, ses effets sur le corps cessent, ce serait très libérateur ; Je n’aurais pas à m’inquiéter pour la demi-douzaine de beignets à la gelée que je viens de manger. Cependant, cette simple image n’est pas correcte.
L’équipe de recherche a découvert que les fragments du SRAS-CoV-2 peuvent imiter les peptides immunitaires innés, une classe de molécules immunitaires qui amplifient les signaux pour activer les défenses naturelles de l’organisme. Les peptides sont des chaînes de acides aminés comme les protéines, mais plus courtes. Ces peptides immunitaires peuvent s’assembler spontanément dans de nouvelles structures à double brin. ARNune forme spéciale d’une molécule essentielle à la construction de protéines à partir de ADNgénéralement présent dans les infections virales ou libéré par des cellules mourantes.
Un chapiteau de théâtre note la fermeture des entreprises et des activités publiques pendant la pandémie de COVID-19. Crédit : Edwin Hooper/Unsplash
Le complexe hybride résultant de peptides immunitaires et d’ARN double brin déclenche une réaction en chaîne qui déclenche une réponse immunitaire.
En plus de leur analyse par l’IA, les chercheurs ont utilisé des méthodes de pointe pour élucider à l’échelle nanométrique structures biologiques et mené des expériences sur des cellules et des animaux. Comparé aux coronavirus relativement inoffensifs responsables du rhume, l’équipe a découvert que le SRAS-CoV-2 héberge beaucoup plus de combinaisons de fragments qui peuvent mieux imiter les peptides immunitaires humains. Conformément à cela, des expériences supplémentaires avec plusieurs types de cellules montrent toutes systématiquement que les fragments du coronavirus SARS-CoV-2 provoquent une réponse inflammatoire amplifiée par rapport à ceux d’un coronavirus du rhume. De même, des expériences sur des souris montrent que des fragments du SRAS-CoV-2 entraînent une énorme réponse immunitaire, en particulier dans les poumons.
Les résultats pourraient influencer le traitement du COVID-19 et les efforts visant à identifier et à surveiller les futurs coronavirus capables de provoquer des pandémies.
« Nous pourrons peut-être examiner la composition protéique des souches de coronavirus de cette année et déterminer si elles sont potentiellement susceptibles de provoquer une pandémie ou si elles vont simplement provoquer un rhume », a déclaré Wong.
Implications de l’étude
Wong et ses collègues se sont concentrés sur trois fragments du SRAS-CoV-2. En utilisant une technique d’analyse de structures moléculaires détaillées appelée diffraction des rayons X synchrotron, ils ont découvert que, comme le peptide immunitaire inné, les fragments du SRAS-CoV-2 peuvent organiser l’ARN double brin en structures qui stimulent le système immunitaire.
« Nous avons vu que les diverses formes de débris du virus détruit peuvent se réassembler pour former ces complexes ‘zombies’ biologiquement actifs », a déclaré Wong. « Il est intéressant de noter que le peptide humain imité par les fragments viraux a été impliqué dans la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis et le lupus, et que différents aspects du COVID-19 rappellent ces maladies auto-immunes. »
Les scientifiques ont également mesuré l’ensemble des gènes exprimés au niveau cellulaire. En effectuant une comparaison avec des bases de données organisées à l’échelle internationale, l’équipe a découvert que le profil d’expression génique des cellules exposées aux complexes « zombies » du SRAS-CoV-2 ressemblait beaucoup à celui du COVID-19 lui-même.
« Ce qui est étonnant à propos du résultat de l’expression génique, c’est qu’aucune infection active n’a été utilisée dans nos expériences », a déclaré Wong. « Nous n’avons même pas utilisé la totalité du virus – plutôt seulement environ 0,2 % ou 0,3 % – mais nous avons trouvé cet incroyable niveau d’accord qui est très suggestif. »
Les résultats peuvent expliquer certaines particularités de l’infection au COVID-19.
Par exemple, le fait que des fragments du SRAS-CoV-2 conduisent à une inflammation excessive pourrait aider à expliquer pourquoi certaines personnes apparemment en bonne santé souffrent d’une forme grave du COVID-19. Normalement, l’activité des enzymes varie beaucoup entre les individus en bonne santé – avec des niveaux pouvant différer jusqu’à un facteur 10. Ce sont finalement les enzymes qui sont responsables de couper les particules virales en morceaux de plus en plus petits.
Les preuves selon lesquelles la persistance des fragments du SRAS-CoV-2 peuvent être à l’origine de la maladie renforcent également les indices émergents sur les traitements qui pourraient s’avérer prometteurs.
« Nos résultats suggèrent que nous pourrions être en mesure de gérer le COVID-19 en inhibant certaines enzymes ou en en améliorant d’autres », a déclaré Wong. « On pourrait même imaginer une stratégie également basée sur le mimétisme, en utilisant des leurres biologiquement inactifs qui ressemblent suffisamment à ces fragments viraux pour entrer en compétition pour l’ARN double brin, mais forment des complexes qui n’activent pas le système immunitaire. »
On sait que des fragments viraux résiduels existent dans d’autres infections virales, mais leurs activités biologiques n’ont pas été systématiquement étudiées.
L’effort de collaboration pour cette étude a réuni une équipe de 24 affiliations départementales et institutionnelles pendant une période particulièrement difficile de la pandémie. Le premier auteur est Yue Zhang, ancien chercheur postdoctoral à l’UCLA et actuel professeur adjoint à l’Université Westlake de Hangzhou, en Chine. D’autres co-auteurs basés à l’UCLA sont les doctorants Jaime de Anda, Jonathan Chen et Elizabeth Luo ; HongKyu Lee du centre médical Harbor-UCLA ; Liana Chan, professeur adjoint adjoint de médecine à la David Geffen School of Medicine de l’UCLA ; Michael Yeaman, professeur de médecine à la Geffen School of Medicine et directeur de l’Institut des infections et de l’immunité de l’Institut Lundquist du Harbor-UCLA Medical Center ; et Melody Li, professeur adjoint de microbiologie, d’immunologie et de génétique moléculaire.
Les auteurs principaux de l’étude comprennent Rich Gallo et Victor Nizet de l’UC San Diego, Silvio Antoniak et Nigel Mackman de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Les co-auteurs sont également affiliés à la Harvard Medical School, à la Stanford Synchrotron Radiation Lightsource et au Pacific Northwest National Laboratory.
L’étude a été soutenue par la National Science Foundation, la Instituts nationaux de la santéle ministère de l’Énergie et des sources de financement institutionnelles qui incluent le programme de bourses de recherche COVID-19 de la Fondation UCLA WM Keck.
