La protéine p38a est une enzyme clé impliquée dans la régulation de diverses fonctions cellulaires et a été associée à la progression de plusieurs maladies, notamment le cancer, l’inflammation chronique et les troubles neurodégénératifs. Son rôle dans ces maladies est souvent associé à sa capacité à contrôler la croissance cellulaire, la mort et la réponse au stress. La découverte récente de sa forme oxydée, qui modifie son état fonctionnel, permet de mieux comprendre ses mécanismes pathologiques et pourrait conduire à des traitements plus efficaces ciblant p38a.
La protéine p38a, une enzyme importante impliquée dans la régulation d’un large éventail de fonctions cellulaires, est impliquée de manière significative dans plusieurs maladies telles que le cancer, l’inflammation chronique et les troubles neurodégénératifs. Depuis son identification, de nombreuses sociétés pharmaceutiques et équipes de recherche ont investi des ressources substantielles dans la création d’inhibiteurs ciblant cette protéine. Malgré ces efforts, les résultats n’ont pas encore atteint le niveau attendu nécessaire au développement réussi d’un médicament.
Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Maria Macias et le Dr Angel R. Nebreda, tous deux chercheurs ICREA à l’IRB Barcelone, a découvert que p38a adopte une conformation non décrite auparavant. En bref, ils ont révélé une nouvelle forme « oxydée », dans laquelle s’établit un pont disulfure. La protéine adopterait cette forme temporairement en fonction de l’état rédox de la cellule. Cette nouvelle forme de p38a, décrite dans la revue Communications naturelles, ne permet pas la liaison avec des activateurs ou des substrats et est donc incapable de remplir ses fonctions caractéristiques. Cependant, ce processus est réversible et la fonction des protéines est récupérée dans des conditions réductrices.
Animation montrant la transition entre les structures p38𝛼 réduite (PDB:3OBG) et oxydée (PDB:8ACM). 𝛼D/LD est représenté en or, la boucle A en violet. Crédit : IRB Barcelone
« L’identification d’une nouvelle forme de p38a pourrait expliquer les difficultés rencontrées précédemment dans la conception d’inhibiteurs efficaces de p38a, car les études se sont jusqu’à présent concentrées sur des conformations réduites. Nos résultats ouvrent de nouvelles voies pour le développement de composés thérapeutiques qui modulent plus précisément l’activité de p38a », explique le Dr Macías, chercheur à l’ICREA et responsable du laboratoire de caractérisation structurale des assemblages macromoléculaires à l’IRB Barcelone.
Une forme oxydée et une forme réduite
La Protein Data Bank contient 357 structures de la protéine p38a, mais elles correspondent toutes à sa forme réduite, la seule connue à ce jour. La prédominance de cette forme est peut-être due à la prédominance de conditions expérimentales incluant des agents réducteurs dans les études structurales réalisées. Sous la forme oxydée décrite dans cette étude, un pont disulfure est établi, ce qui force un changement de conformation et bloque l’accès au site de liaison des activateurs et des substrats. Il s’agit donc d’une nouvelle forme inactive de p38a, qui serait présente dans certaines conditions cellulaires.
« L’étude des kinases sous leurs formes oxydées est complexe en raison de l’influence des conditions de stress oxydatif et du caractère éphémère de ces formes dans l’environnement cellulaire », expliquent les Drs. Joan Pous et Pau Martin Malpartida et le doctorant Blazej Baginski, premiers auteurs de l’étude. « Cependant, la clé pour les traiter efficacement d’un point de vue pharmacologique réside peut-être dans ces formes », concluent-ils.
Une approche prometteuse
Cette nouvelle forme illustre un mécanisme d’action de p38a régulé par l’état rédox cellulaire, expliquant ainsi les observations biochimiques décrites à ce jour mais sans base moléculaire structurale.
Dans les travaux futurs, les chercheurs se concentreront sur l’exploration de nouvelles cavités d’interaction qui apparaissent sous forme oxydée, car elles pourraient aider à inactiver la protéine sans interférer avec le centre catalytique, gagnant ainsi en spécificité.
Le travail a été développé en collaboration avec le laboratoire du Dr Modesto Orozco de l’IRB Barcelone et de l’Université de Barcelone, ainsi que Nostrum Biodiscovery. Les travaux ont reçu un financement du ministère espagnol de la Science et de l’Innovation (MICINN), du Conseil européen de la recherche (ERC), de l’Agence catalane de gestion des universités et des subventions de recherche (AGAUR) et de la Fondation BBVA.
