Une étude révolutionnaire révèle que les déséquilibres dans les brins d’ARN toxiques et protecteurs jouent un rôle essentiel dans la maladie d’Alzheimer, offrant de nouvelles voies de traitement axées sur l’interférence de l’ARN. Crédit : Issues.fr.com
Les ARN courts et toxiques tuent les cellules cérébrales et peuvent permettre le développement de la maladie d’Alzheimer.
- Nouvelle découverte pour comprendre la perte de cellules cérébrales dans les maladies neurodégénératives
- L’augmentation des ARN courts protecteurs pourrait constituer une nouvelle approche pour arrêter ou retarder Alzheimer
- Les SuperAgers avec une mémoire supérieure ont des ARN courts plus protecteurs dans leur cerveau
La maladie d’Alzheimer, qui devrait toucher environ 6,7 millions de patients aux États-Unis en 2023, entraîne une perte substantielle de cellules cérébrales. Mais les événements qui provoquent la mort des neurones sont mal compris.
Une nouvelle étude de Northwestern Medicine montre que ARN l’interférence peut jouer un rôle clé dans la maladie d’Alzheimer. Pour la première fois, des scientifiques ont identifié de courts brins d’ARN toxiques qui contribuent à la mort des cellules cérébrales et ADN dommages dans la maladie d’Alzheimer et les cerveaux âgés. Les brins courts d’ARN protecteurs diminuent avec le vieillissement, rapportent les scientifiques, ce qui pourrait permettre le développement de la maladie d’Alzheimer.
L’étude a également révélé que les personnes âgées ayant une capacité de mémoire supérieure (appelées SuperAgers) possèdent des quantités plus élevées de brins d’ARN courts protecteurs dans leurs cellules cérébrales. Les SuperAgers sont des individus âgés de 80 ans et plus ayant une capacité de mémoire d’individus de 20 à 30 ans plus jeunes.
« Personne n’a jamais relié les activités des ARN à la maladie d’Alzheimer », a déclaré l’auteur correspondant de l’étude, Marcus Peter, professeur Tom D. Spies de métabolisme du cancer à Université du nord-ouest École de médecine Feinberg. « Nous avons constaté que dans les cellules cérébrales vieillissantes, l’équilibre entre les ARNs toxiques et protecteurs se déplace vers les ARNs toxiques. »
L’article a été publié le 18 janvier dans Communications naturelles.
Pertinence au-delà de la maladie d’Alzheimer
La découverte de Northwestern pourrait avoir une pertinence au-delà de la maladie d’Alzheimer. « Nos données fournissent une nouvelle explication de la raison pour laquelle, dans presque toutes les maladies neurodégénératives, les individus affectés vivent des décennies sans symptômes, puis la maladie commence à s’installer progressivement à mesure que les cellules perdent leur protection avec l’âge », a déclaré Peter.
Nouvelle voie de traitement
Les résultats suggèrent également une nouvelle façon de traiter la maladie d’Alzheimer et potentiellement d’autres maladies neurodégénératives.
La maladie d’Alzheimer se caractérise par l’apparition progressive de plaques bêta-amyloïdes, d’enchevêtrements neurofibrillaires tau, de cicatrices et, finalement, de la mort des cellules cérébrales.
« L’investissement massif dans la découverte de médicaments contre la maladie d’Alzheimer s’est concentré sur deux mécanismes : réduire la charge de plaque amyloïde dans le cerveau – qui est la marque du diagnostic de la maladie d’Alzheimer et représente 70 à 80 % de l’effort – et prévenir la phosphorylation ou les enchevêtrements de tau », a déclaré Peter. « Cependant, les traitements visant à réduire les plaques amyloïdes n’ont pas encore abouti à un traitement efficace et bien toléré.
« Nos données soutiennent l’idée selon laquelle la stabilisation ou l’augmentation de la quantité d’ARN courts protecteurs dans le cerveau pourraient constituer une approche entièrement nouvelle pour arrêter ou retarder la maladie d’Alzheimer ou la neurodégénérescence en général. »
De tels médicaments existent, a déclaré Peter, mais ils devraient être testés sur des modèles animaux et améliorés.
La prochaine étape des recherches de Peter consiste à déterminer dans différents modèles animaux et cellulaires (ainsi que dans les cerveaux de patients atteints de la maladie d’Alzheimer) la contribution exacte des ARNs toxiques à la mort cellulaire observée dans la maladie et à rechercher de meilleurs composés qui augmenteraient sélectivement le niveau. des ARNs protecteurs ou bloquer l’action des ARNs toxiques.
Que sont les ARN courts toxiques et protecteurs ?
Toutes nos informations génétiques sont stockées sous forme d’ADN dans le noyau de chaque cellule. Pour transformer ces informations génétiques en éléments constitutifs de la vie, l’ADN doit être converti en ARN qui est utilisé par la machinerie cellulaire pour produire des protéines. L’ARN est essentiel à la plupart des fonctions biologiques.
En plus de ces ARN codants longs, il existe un grand nombre d’ARN courts (ARNs), qui ne codent pas pour des protéines. Ils ont d’autres fonctions critiques dans la cellule. Une classe de ces ARNs supprime les ARN codants longs grâce à un processus appelé interférence ARN qui entraîne la désactivation des protéines pour lesquelles les ARN longs codent.
Peter et ses collègues ont maintenant identifié des séquences très courtes présentes dans certains de ces ARNs qui, lorsqu’elles sont présentes, peuvent tuer les cellules en bloquant la production de protéines nécessaires à la survie des cellules, entraînant ainsi la mort cellulaire. Leurs données suggèrent que ces ARNs toxiques seraient impliqués dans la mort des neurones, contribuant ainsi au développement de la maladie d’Alzheimer.
Les ARNs toxiques sont normalement inhibés par des ARNs protecteurs. Un type d’ARNs est appelé microARN. Bien que les microARN jouent de multiples rôles régulateurs importants dans les cellules, ils constituent également le principal espèces d’ARNs protecteurs. Ils sont l’équivalent de gardes qui empêchent les ARNs toxiques de pénétrer dans la machinerie cellulaire qui exécute les interférences ARN. Mais le nombre de gardes diminue avec le vieillissement, permettant ainsi aux ARNs toxiques d’endommager les cellules.
Principales conclusions
- La quantité d’ARNs protecteurs est réduite dans le cerveau vieillissant.
- L’ajout de miARN protecteurs protège partiellement les cellules cérébrales conçues pour produire des ARNs moins protecteurs contre la mort cellulaire induite par les fragments bêta-amyloïdes (qui déclenchent la maladie d’Alzheimer).
- L’amélioration de l’activité de la protéine qui augmente la quantité de microARN protecteurs inhibe partiellement la mort cellulaire des cellules cérébrales induite par les fragments bêta-amyloïdes et bloque complètement les dommages à l’ADN (également observés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer).
Comment s’est déroulée l’étude :
Les scientifiques ont analysé les cerveaux de modèles murins atteints de la maladie d’Alzheimer, les cerveaux de souris jeunes et âgées, les neurones induits dérivés de cellules souches pluripotentes provenant d’individus normaux (jeunes et âgés) et de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, les cerveaux d’un groupe d’individus âgés de plus de 80 ans avec une capacité de mémoire équivalente à celle des individus âgés de 50 à 60 ans et de multiples lignées cellulaires de type neurone dérivées du cerveau humain et traitées avec des fragments bêta-amyloïdes, un déclencheur de la maladie d’Alzheimer.
Les co-auteurs de l’étude du Nord-Ouest comprennent le premier auteur Bidur Paudel, Si-Yeon Jeong, Ashley Haluck-Kangas, Elizabeth T. Bartom, Kristina Fredriksen, Amira Affaneh, John A. Kessler, Joseph R. Mazzulli, Andrea E. Murmann, Emily Rogalski (anciennement de Northwestern), Changiz Geula, Adriana Ferreira, Katherine R. Sadleir et Robert Vassar.
Ce travail a été soutenu par Instituts nationaux de la santé subventions R35CA197450, R35CA231620, R01NS090993, R01AG030142, R01AG045571, R56AG045571, R01AG067781, U19AG073153, P30AG072977, P30AG13854 et R01NS124783 et L4 0CA231423.
