De nouvelles recherches révèlent que le récepteur des cellules immunitaires PD-1 fonctionne mieux sous forme de dimères, contrairement aux croyances antérieures selon lesquelles il fonctionne seul. Cette découverte a des implications significatives pour l’amélioration des immunothérapies anticancéreuses et le traitement des maladies auto-immunes en ciblant la dimérisation de PD-1. L'étude met en valeur une direction prometteuse pour concevoir des traitements plus efficaces en ajustant la capacité du PD-1 à contrôler les réponses immunitaires.
Une nouvelle étude révèle comment le ciblage d'un récepteur spécifique de la surface des cellules immunitaires, PD-1, peut améliorer l'efficacité des traitements contre le cancer en limitant son activité. De plus, ces connaissances soutiennent les approches thérapeutiques émergentes pour les maladies auto-immunes, c'est-à-dire des conditions dans lesquelles le système immunitaire cible par erreur l'organisme. En activant PD-1 plutôt qu’en l’inhibant, ces stratégies peuvent potentiellement bloquer une réponse immunitaire hyperactive.
Dirigée par des chercheurs du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone Health et de l'Université d'Oxford, la recherche a été récemment publiée dans la revue Immunologie scientifique.
Les résultats de l'étude tournent autour du système immunitaire de l'organisme, qui est prêt à attaquer les cellules infectées par des virus et cancéreuses tout en laissant tranquilles les cellules normales. Pour épargner les cellules normales des attaques immunitaires, le système utilise des « points de contrôle », des capteurs à la surface des cellules immunitaires, y compris les cellules T, qui les désactivent ou atténuent leur activation lorsqu'elles reçoivent le bon signal. Le système immunitaire reconnaît les tumeurs comme anormales, mais les cellules cancéreuses peuvent détourner les points de contrôle pour désactiver les réponses immunitaires.
Parmi les points de contrôle les plus importants se trouve une protéine appelée récepteur de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), qui est inhibée par une classe de médicaments relativement nouvelle appelée inhibiteurs de points de contrôle pour rendre les tumeurs à nouveau « visibles » aux attaques immunitaires. De tels médicaments sont au moins quelque peu efficaces chez un tiers des patients atteints de divers cancers, affirment les auteurs de l'étude, mais le domaine recherche de toute urgence des moyens d'améliorer leurs performances et leur portée.
Rôle du PD-1 dans les maladies auto-immunes et la découverte de la dimérisation
Dans le même temps, la signalisation PD-1 est ralentie dans les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, le lupus et le diabète de type 1, de sorte que l’action de cellules immunitaires non contrôlées crée une inflammation qui peut endommager les tissus. Les agonistes, médicaments qui stimulent PD-1, se révèlent désormais prometteurs dans les essais cliniques.
De nombreux points de contrôle immunitaires sont des récepteurs situés à la surface des cellules T qui agissent pour traduire les informations d'accueil de l'extérieur de la cellule vers la partie de signalisation du récepteur à l'intérieur de la cellule. Le segment transmembranaire relie la partie extérieure de la cellule de PD-1 à la partie intérieure. De nombreux récepteurs immunitaires fonctionnent par paires appelées dimères, mais jusqu’à présent, on pensait que PD-1 fonctionnait seul et non sous forme dimère.
Les résultats de l'étude ont montré que PD-1 forme un dimère grâce aux interactions de son segment transmembranaire. Les chercheurs affirment que cette découverte contraste fortement avec d’autres récepteurs immunitaires, qui forment généralement des dimères à travers le segment du récepteur situé à l’extérieur de la cellule.
Des tests supplémentaires sur les cellules immunitaires chez la souris ont montré qu'encourager PD-1 à former des dimères, spécifiquement dans le domaine transmembranaire mais pas dans ses régions externes ou internes, augmentait sa capacité à supprimer l'activité des lymphocytes T, tandis que la diminution de la dimérisation transmembranaire réduisait la capacité de PD-1 à inhiber activité des cellules immunitaires.
« Notre étude révèle que le récepteur PD-1 fonctionne de manière optimale en tant que dimères entraînés par des interactions au sein du domaine transmembranaire à la surface des cellules T, contrairement au dogme selon lequel PD-1 est un monomère », a déclaré le chercheur principal de l'étude et médecin-chercheur Elliot. Philips, MD, PhD, résident en médecine interne à la NYU Grossman School of Medicine et au Perlmutter Cancer Center. Philips est également un ancien élève du Vilcek Institute of Biomedical Sciences de NYU.
Implications pour l'immunothérapie et le traitement des maladies auto-immunes
« Nos résultats offrent de nouvelles perspectives sur le fonctionnement moléculaire de la protéine des cellules immunitaires PD-1 qui s'est avérée essentielle au développement de la génération actuelle d'immunothérapies anticancéreuses et qui s'avèrent essentielles dans la conception et le développement de la prochaine génération d'immunothérapies pour le cancer. maladies auto-immunes », a déclaré Jun Wang, Ph.D., co-chercheur principal de l’étude et immunologiste du cancer. Wang est professeur adjoint au département de pathologie de NYU Grossman et Perlmutter.
« Notre objectif est d’utiliser nos nouvelles connaissances sur le fonctionnement de PD-1 pour déterminer si l’affaiblissement de sa dimérisation, ou son appariement, contribue à rendre les immunothérapies anticancéreuses plus efficaces, et tout aussi important, pour voir si le renforcement de sa dimérisation aide à la conception d’immunothérapies agonistes. des médicaments qui calment les cellules T hyperactives, atténuant ainsi l'inflammation observée dans les maladies auto-immunes », a déclaré le co-chercheur principal de l'étude et biologiste structural Xiang-Peng Kong, Ph.D. « Actuellement, les efforts de recherche se sont concentrés sur le renforcement des interactions de PD-1 avec ses ligands, ou molécules de signalisation, impliquées dans l’inhibition de l’action des lymphocytes T.
« Notre nouvelle étude suggère que les efforts visant à concevoir de meilleurs médicaments devraient se concentrer sur l'augmentation ou la diminution de la dimérisation de PD-1 pour manipuler la fonction des cellules T », a déclaré Kong, professeur au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Grossman et Perlmutter.
Parmi les autres conclusions de l'étude, il y avait qu'un seul changement dans les acides aminés acide La structure du segment transmembranaire peut agir soit pour améliorer, soit pour diminuer la fonction inhibitrice de PD-1 dans les réponses immunitaires. L’équipe prévoit d’autres recherches sur les inhibiteurs et agonistes de PD-1 pour voir s’ils peuvent adapter ce qu’ils considèrent comme des thérapies plus efficaces et « rationnellement conçues » pour le cancer et les maladies auto-immunes.
Le soutien financier pour la nouvelle étude a été fourni par Instituts nationaux de la santé accorde R01AI125640, R37CA273333 T32AR069515 et T32GM007308. Un soutien financier supplémentaire a été fourni par la NYU Grossman School of Medicine, Kennedy Trust for Rheumatology Research, subvention 100262Z/12/Z ; Bourse du Conseil norvégien de la recherche 275466, en collaboration avec les actions Marie Sklodowska-Curie ; Subvention Wellcome Trust 108869/Z/15/Z ; l'Alliance de recherche sur le mélanome ; et une récompense pilote du NYU Colton Center pour l'auto-immunité. Wang a été consultant rémunéré chez RootPath Genomics, Bristol Myers Squibb et Hanmi Pharmaceutical et est fondateur, actionnaire et consultant chez Remunix. Ces intérêts et relations sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone Health.
