Des études récentes ont mis en évidence un défi dans les thérapies à base d’ARNm : la tendance de la machinerie cellulaire à mal interpréter les séquences d’ARNm modifiées, provoquant des réponses immunitaires involontaires. Les chercheurs perfectionnent actuellement les conceptions de vaccins à ARNm pour prévenir ces effets « hors cible », garantissant ainsi la sécurité et l’efficacité futures de ces traitements révolutionnaires. Crédit : Issues.fr.com
Les chercheurs ont découvert qu’une lecture erronée des ARNm thérapeutiques par la machinerie de décodage de la cellule peut provoquer une réponse immunitaire involontaire dans l’organisme. Ils ont identifié la séquence dans l’ARNm qui provoque ce phénomène et ont trouvé un moyen de prévenir les réponses immunitaires « hors cible » afin de permettre la conception plus sûre de futurs traitements à base d’ARNm.
ARNm – ou « messager ribonucléique » acide » – est le matériel génétique qui indique aux cellules du corps comment fabriquer une protéine spécifique. Des chercheurs de l’unité de toxicologie du Medical Research Council (MRC) ont découvert que la machinerie cellulaire qui « lit » les ARNm « glisse » lorsqu’elle est confrontée aux répétitions d’une modification chimique couramment trouvée dans les traitements à base d’ARNm. En plus de la protéine cible, ces glissements conduisent à la production de protéines « hors cible » déclenchant une réponse immunitaire involontaire.
Vaccins à ARNm : un changement de donne en médecine
Les vaccins à ARNm sont considérés comme révolutionnaires. Ils ont été utilisés pour contrôler le COVID 19 pandémie et sont déjà proposés pour traiter divers cancers, maladies cardiovasculaires, respiratoires et immunologiques à l’avenir.
Cette classe thérapeutique révolutionnaire a été rendue possible en partie grâce aux travaux de la biochimiste Katalin Karikó et de l’immunologiste Drew Weissman. Ils ont démontré qu’en ajoutant des modifications chimiques aux bases – les éléments constitutifs de l’ARNm – les ARNm synthétiques pouvaient contourner certaines défenses immunitaires de notre corps, permettant à un agent thérapeutique de pénétrer dans la cellule et d’exercer ses effets. Cette découverte leur a valu le prix Nobel de physiologie et médecine en 2023.
Le professeur Anne Willis, biochimiste, et le Dr James Thaventhiran, immunologiste, de l’unité de toxicologie MRC de l’Université de Cambridge, ont dirigé ces travaux. Crédit : Mike Thornton, Still Vision Photography
Développements récents en matière de sécurité de l’ARNm
Les derniers développements, dirigés par le professeur Anne Willis, biochimiste, et le Dr James Thaventhiran, immunologiste, de l’unité de toxicologie MRC de l’Université de Cambridge, s’appuient sur les avancées antérieures pour garantir la prévention de tout problème de sécurité lié aux futurs traitements à base d’ARNm. Leur rapport est publié aujourd’hui (6 décembre) dans la revue Nature.
Les chercheurs ont identifié que les bases avec une modification chimique appelée N1-méthylpseudouridine – qui sont actuellement contenues dans les thérapies à base d’ARNm – sont responsables des « glissements » le long de la séquence d’ARNm.
Résultats de l’étude et implications futures
En collaboration avec des chercheurs des universités de Kent, Oxford et Liverpool, l’équipe de l’unité de toxicologie du MRC a testé des preuves de la production de protéines « hors cible » chez les personnes ayant reçu le vaccin à ARNm Pfizer contre le COVID-19. Ils ont découvert qu’une réponse immunitaire involontaire s’est produite chez un tiers des 21 patients vaccinés de l’étude – mais sans effets néfastes, conformément aux nombreuses données de sécurité disponibles sur ces vaccins COVID-19.
L’équipe a ensuite repensé les séquences d’ARNm pour éviter ces effets « hors cible », en corrigeant les séquences génétiques sujettes aux erreurs dans l’ARNm synthétique. Cela a produit la protéine souhaitée. De telles modifications de conception peuvent facilement être appliquées aux futurs vaccins à ARNm pour produire les effets souhaités tout en empêchant les réponses immunitaires dangereuses et involontaires.
Opinions d’experts et orientations futures
« La recherche a démontré sans aucun doute que la vaccination à ARNm contre le COVID-19 est sûre. Des milliards de doses des vaccins à ARNm Moderna et Pfizer ont été délivrées en toute sécurité, sauvant des vies dans le monde entier », a déclaré le Dr James Thaventhiran de l’unité de toxicologie du MRC, co-auteur principal du rapport.
Il a ajouté : « Nous devons garantir que les vaccins à ARNm du futur soient aussi fiables. Notre démonstration d’ARNm « antidérapants » est une contribution essentielle à la sécurité future de cette plateforme médicale.
« Ces nouveaux traitements sont très prometteurs pour le traitement d’un large éventail de maladies. Alors que des milliards de livres sont injectés dans la prochaine série de traitements à base d’ARNm, il est essentiel que ces traitements soient conçus pour être exempts d’effets secondaires involontaires », a déclaré le professeur Anne Willis, directrice de l’unité de toxicologie du MRC et co-auteur principal du rapport.
Thaventhiran, qui est également clinicien en exercice à l’hôpital d’Addenbrooke, a déclaré : « Nous pouvons supprimer le code sujet aux erreurs de l’ARNm des vaccins afin que le corps produise les protéines que nous voulons pour une réponse immunitaire sans fabriquer également d’autres protéines par inadvertance. Le problème de sécurité concernant les futurs médicaments à base d’ARNm est qu’une immunité mal dirigée peut potentiellement être nocive, c’est pourquoi les réponses immunitaires hors cible doivent toujours être évitées.
Willis a ajouté : « Nos travaux présentent à la fois une préoccupation et une solution pour ce nouveau type de médecine, et résultent de collaborations cruciales entre des chercheurs de différentes disciplines et horizons. Ces résultats peuvent être mis en œuvre rapidement pour prévenir tout problème de sécurité futur et garantir que les nouvelles thérapies à ARNm sont aussi sûres et efficaces que les vaccins contre la COVID-19.
Polyvalence et impact mondial de l’ARNm
L’utilisation de l’ARNm synthétique à des fins thérapeutiques est intéressante car elle est peu coûteuse à produire et peut donc remédier à d’importantes inégalités de santé à travers le monde en rendant ces médicaments plus accessibles. De plus, les ARNm synthétiques peuvent être modifiés rapidement – par exemple pour créer un nouveau vaccin contre une variante du COVID-19.
Dans les vaccins Moderna et Pfizer contre la COVID-19, l’ARNm synthétique est utilisé pour permettre à l’organisme de fabriquer la protéine Spike à partir de SRAS-CoV-2. Le corps reconnaît les protéines virales générées par les vaccins à ARNm comme étrangères et génère une immunité protectrice. Cela persiste, et si le corps est ensuite exposé aux virus ses cellules immunitaires peuvent le neutraliser avant qu’il ne provoque une maladie grave.
Comprendre le mécanisme cellulaire
La machinerie de décodage de la cellule s’appelle un ribosome. Il « lit » le code génétique des ARNm naturels et synthétiques pour produire des protéines. Le positionnement précis du ribosome sur l’ARNm est essentiel pour fabriquer les bonnes protéines, car le ribosome « lit » la séquence d’ARNm trois bases à la fois. Ces trois bases déterminent quel acide aminé est ajouté ensuite dans la chaîne protéique. Par conséquent, même un minuscule déplacement du ribosome le long de l’ARNm déformera massivement le code et la protéine résultante.
Lorsque le ribosome est confronté à une chaîne de ces bases modifiées appelées N1-méthylpseudouridine dans l’ARNm, il glisse environ 10 % du temps, ce qui entraîne une mauvaise lecture de l’ARNm et la production involontaire de protéines – suffisamment pour déclencher une réponse immunitaire. La suppression de ces séries de N1-méthylpseudouridine des ARNm empêche la production de protéines « hors cible ».
