De nouvelles découvertes dans la recherche sur la mémoire révèlent le rôle de la traduction dendritique dans l’apprentissage, identifiant des milliers de micropeptides et des protéines régulatrices clés, offrant ainsi un aperçu des déficiences intellectuelles et des fonctions neurologiques plus larges. Crédit : Issues.fr.com
L'activité qui se déroule dans les dendrites qui partent des corps cellulaires neuronaux est la clé de la formation de la mémoire.
Moins de vingt minutes après avoir terminé cet article, votre cerveau commencera à stocker les informations que vous venez de lire dans une explosion coordonnée d’activité neuronale. À la base de ce processus se trouve un phénomène connu sous le nom de traduction dendritique, qui implique une augmentation de la production localisée de protéines dans les dendrites, les branches épineuses qui se projettent hors du corps cellulaire neuronal et reçoivent des signaux d'autres neurones au niveau des synapses. C'est un processus clé de la mémoire et son dysfonctionnement est lié à des troubles intellectuels.
Percée dans la compréhension de la mémoire
Cela fait du fonctionnement interne de la traduction dendritique un « Saint Graal pour comprendre la formation de la mémoire », déclare Robert B. Darnell de Rockefeller, dont l'équipe vient de publier une étude dans Neurosciences naturelles décrivant une nouvelle plateforme capable d'identifier les mécanismes de régulation spécifiques qui pilotent la traduction dendritique. L'équipe a exploité une méthode, baptisée TurboID, pour découvrir une suite complète de facteurs jusqu'alors inconnus dans la formation de la mémoire, révélant désormais les mécanismes qui sous-tendent la façon dont la synthèse des protéines dans les dendrites contribue à l'apprentissage et à la mémoire. Les résultats pourraient également avoir des implications sur les déficiences intellectuelles, telles que le syndrome du X fragile.
« Les limitations technologiques ont longtemps empêché un inventaire complet de l’activité au niveau synapse impliqué dans la formation de la mémoire », explique l'auteur principal Ezgi Hacisuleyman, qui a mené la recherche en tant que chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Darnell. Elle est maintenant professeure adjointe à l'Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l'innovation et la technologie biomédicales. « Nos nouvelles techniques peuvent accomplir cela avec une résolution extrêmement élevée pour examiner les neurones in vitro qui imitent fidèlement ce que nous voyons dans le cerveau. »
« Les travaux de Hacisuleyman définissent une toute nouvelle voie biochimique qui correspond, complète et élargit considérablement ce que nous savions déjà sur la mémoire et l'apprentissage », ajoute Darnell, professeur chez Robert et Harriet Heilbrunn.
Une façon unique de métaboliser l’ARN
La formation de la mémoire se concentre autour de l'hippocampe, une région cérébrale si centrale à l'apprentissage que, lorsque les chirurgiens l'ont retirée aux personnes épileptiques dans les années 1940, les patients se sont souvenus de leur enfance mais ont perdu la capacité de former de nouveaux souvenirs. Il est depuis devenu clair que les souvenirs se forment, en partie, à cause de la nouvelle synthèse protéique réalisée localement dans les dendrites de l'hippocampe.
Darnell, un médecin-scientifique, a observé l'importance de la traduction dendritique alors qu'il travaillait avec des patients dont le système immunitaire avait attaqué l'hippocampe. «Je parlais à un patient pendant 30 minutes, je quittais la pièce, je rentrais, et c'était comme s'il ne m'avait jamais vu auparavant», dit-il. «C'est à ce moment-là que j'ai commencé à me demander pourquoi les neurones de l'hippocampe possèdent leur propre système de régulation. ARN métabolisme – un système qu’aucune autre cellule du corps n’utilise.
Il s'avère que ce système est au cœur de la façon dont notre cerveau forme des souvenirs et apprend de nouvelles informations. Il est devenu une priorité pour le laboratoire Darnell, culminant avec le développement par son équipe en 2003 du CLIP, une méthode qui a permis aux chercheurs d'étudier les protéines qui se lier et influencer l’ARN. Mais des limites subsistaient. « De nombreux détails sur la façon dont les neurones répondent aux stimuli au niveau des dendrites manquaient encore », explique Hacisuleyman. « Nous avions besoin de ces informations, car elles jouent un rôle dans la détermination du fonctionnement des neurones et des situations dans lesquelles les choses tournent mal dans les maladies neurologiques. »
À la découverte des micropeptides
Pour avoir une meilleure idée du rôle que jouent les changements dans les dendrites dans l'apprentissage, Hacisuleyman a étendu la plateforme TurboID aux travaux de concert avec le séquençage d'ARN, CLIP, la traduction et l'analyse des protéines. La plateforme a permis à l’équipe de suivre l’activité des dendrites avant, pendant et plusieurs minutes après l’activation du neurone, capturant ainsi les moments critiques à la synthèse des protéines dans la cellule et, plus important encore, l’étape considérée comme essentielle à la formation de la mémoire.
L'analyse de ces moments cruciaux a révélé un bouleversement microscopique de la dendrite. Lors de l'activation, les ribosomes locaux sautent sur les ARNm, une action qui présente toutes les caractéristiques biochimiques de la formation de la mémoire et dont les modèles prédisent qu'elle amènera la dendrite à produire non seulement de nouvelles protéines, mais aussi 1 000 petites protéines connues sous le nom de micropeptides, dont la fonction est encore inconnue. . L’équipe a également identifié une protéine de liaison à l’ARN qui aide à sceller le lien entre ces ribosomes et l’ARNm, et a démontré que si cette protéine est désactivée, les micropeptides proposés et leurs protéines associées en aval ne se formeront pas.
« Nous n'avons jamais su que ces micropeptides pourraient exister », explique Darnell. «Cela ouvre un nouveau champ d'étude, dans lequel nous pouvons nous demander ce que ces peptides pourraient faire et comment ils pourraient jouer dans la formation de la mémoire. C’est une découverte tellement vaste qu’il existe des dizaines, voire des centaines de pistes pour la poursuivre.
Orientations et implications futures
Parmi les nombreuses observations que les chercheurs découvriront dans les études futures, une s’est démarquée : l’équipe a noté qu’une certaine protéine se distinguait par sa liaison prolifique de l’ARNm dans la dendrite. La protéine, appelée FMRP, est essentielle au développement et au fonctionnement du cerveau, et les mutations génétiques qui ont un impact négatif sur la FMRP contribuent au syndrome du X fragile, l'une des causes génétiques les plus courantes de déficience intellectuelle. « Nos découvertes correspondent parfaitement à la biologie moléculaire du FMRP et ouvrent également la porte à de futures connaissances sur ce qui ne va pas dans le cas du X fragile », explique Darnell.
Au-delà des résultats immédiats de l'article, dendritic-TurboID pourrait également permettre aux chercheurs d'examiner la régulation de l'ARN et la synthèse des protéines dans d'autres régions du cerveau et d'appliquer les résultats à différentes maladies. « Nous pouvons désormais commencer à examiner de nombreux autres sites au peigne fin », déclare Hacisuleyman.
« Lorsque vous développez une nouvelle technique comme l'a fait Hacisuleyman, vous entrez dans une pièce dans laquelle personne n'est jamais allé auparavant », ajoute Darnell. « La lumière s'allume et les résultats sont à couper le souffle. »
