L’influence surprenante des chromosomes sexuels sur l’expression génétique du corps entier

Une étude révolutionnaire révèle que les chromosomes sexuels, notamment via les gènes ZFX et ZFY, jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes dans le corps humain, remettant en question les visions traditionnelles de leur fonction.

Les chromosomes sexuels humains proviennent d’une paire d’autosomes, les chromosomes ordinaires ou non sexuels qui contiennent la majorité de notre génome et se présentent par paires identiques. Cette paire ancestrale d’autosomes a divergé pour devenir deux chromosomes différents, X et Y. Même si X et Y se sont éloignés l’un de l’autre et ont assumé des fonctions uniques, à savoir déterminer le sexe et entraîner des différences sexuelles entre les hommes et les femmes, ils conservent également des fonctions communes. fonctions héritées de leur ancêtre commun.

Recherche révolutionnaire sur la régulation des gènes

Une nouvelle recherche menée par David Page, membre du Whitehead Institute, également professeur de biologie au Massachusetts Institute of Technology et chercheur médical à Howard Hughes, et postdoctorante dans son laboratoire Adrianna San Roman, met en lumière le rôle partagé des chromosomes sexuels en tant que régulateurs génétiques influents . La recherche, publiée dans la revue Génomique cellulaire le 13 décembre, montre que les gènes exprimés à partir des chromosomes X et Y ont un impact sur les cellules de tout le corps – et pas seulement sur le système reproducteur – en augmentant ou en diminuant l’expression de milliers de gènes trouvés sur d’autres chromosomes.

ZFX et ZFY : régulateurs génétiques clés

En outre, les chercheurs ont découvert que la paire de gènes responsable d’environ la moitié de ce comportement régulateur, ZFX et ZFY, trouvés respectivement sur les chromosomes X et Y, ont essentiellement les mêmes effets régulateurs les uns que les autres. Ceci suggère que ZFX et ZFY ont hérité de leur ancêtre commun leur rôle de régulateurs génétiques influents et l’ont maintenu de manière indépendante, même si leurs chromosomes respectifs divergeaient, car ce rôle régulateur est essentiel pour la croissance et le développement humains. Les gènes régulés par ZFX et ZFY sont impliqués dans toutes sortes de processus biologiques importants, ce qui montre que les chromosomes sexuels contribuent largement à des fonctions allant au-delà de celles liées aux caractéristiques sexuelles.

Impact des chromosomes sexuels sur l’expression globale des gènes

Page et San Roman ont mesuré comment les chromosomes X et Y affectaient l’expression globale des gènes en traçant graphiquement la façon dont l’expression de chaque gène changeait dans les cellules en fonction du nombre de chromosomes X ou Y présents. Pour ce travail, ils ont utilisé des échantillons de tissus provenant de personnes présentant naturellement une variation dans leur nombre de chromosomes sexuels : des personnes nées avec un à quatre chromosomes X et zéro à quatre chromosomes Y. Ces variations des chromosomes sexuels se retrouvent dans l’ensemble de la population humaine et entraînent divers troubles de santé mais, contrairement aux duplications de la plupart des autres chromosomes, sont compatibles avec la vie.

« En utilisant la variation naturelle de la composition des chromosomes sexuels dans la population humaine, nous avons pu modéliser mathématiquement l’impact du nombre de chromosomes X et Y sur l’expression des gènes d’une manière qui n’a jamais été réalisée auparavant. En adoptant cette approche, nous avons acquis de nouvelles connaissances sur l’impact massif des gènes X et Y sur l’ensemble du génome. dit San Roman.

Pour ce projet, les chercheurs ont examiné deux types de cellules qu’ils ont choisis pour la facilité d’acquisition des échantillons – les cellules lymphoblastoïdes, un type de cellule immunitaire, et les fibroblastes dérivés de cellules cutanées, qui contribuent à former nos tissus conjonctifs – et ont mesuré comment l’expression des gènes a changé. dans chaque type de cellule avec chaque X ou Y supplémentaire.

Ils ont découvert que des milliers de gènes modifiaient leurs niveaux d’expression en réponse à des changements dans le nombre de chromosomes X et/ou Y présents. Les effets ont évolué de manière linéaire, ce qui signifie que chaque chromosome X ou Y supplémentaire a modifié l’expression des gènes dans la même mesure. Les gènes affectés, et dans quelle mesure, étaient différents pour chacun des types de cellules, ce qui suggère que chaque type de cellule du corps peut avoir une réponse unique à la régulation génique par les gènes des chromosomes X et Y.

En adoptant cette approche, nous avons acquis de nouvelles connaissances sur l’impact massif des gènes X et Y sur l’ensemble du génome. dit San Roman.

Dévoilement de similitudes et de différences surprenantes dans la régulation génétique

Cependant, pour un gène donné dans un type de cellule donné, l’effet d’un X supplémentaire avait tendance à être similaire à l’effet d’un Y supplémentaire. Il s’agissait d’une découverte surprenante pour les chercheurs, qui s’attendaient à ce que les différences dans la façon dont les gènes sur X et Y réguler d’autres gènes pourrait aider à expliquer certaines des différences entre les sexes observées en matière de santé et de maladie. Les hommes et les femmes présentent, par exemple, des risques différents de développer certaines maladies, des symptômes différents en cas de développement de la même maladie et des réactions différentes à certains médicaments. Il existe de nombreuses différences entre les cellules mâles et femelles qui ne sont pas encore expliquées, et les régulateurs génétiques sur X et Y qui modifient l’expression des gènes dans tout le corps semblent être des candidats prometteurs pour contribuer à ces différences.

Au lieu de cela, Page et San Roman se sont concentrés sur la paire de gènes ZFX et ZFY comme étant responsable d’environ la moitié de l’effet de X et Y sur l’expression généralisée des gènes, et la paire semble être fonctionnellement équivalente, bien que ZFX a parfois eu un effet légèrement plus fort que ZFY. D’autres gènes sur X et Y sont probablement également des régulateurs génétiques largement répandus, constituant l’autre moitié de l’effet.

Ces autres régulateurs génétiques pourraient, comme ZFX et ZFY, être des paires XY qui jouent des rôles essentiellement équivalents. Après tout, la régulation des gènes est une fonction importante, et les rôles régulateurs que X et Y ont hérités de leur ancêtre commun pourraient devoir être exécutés exactement de la même manière pour la viabilité fœtale, quelle que soit la manière dont X et Y se séparent.

Cependant, les chercheurs soupçonnent que certains gènes X et Y doivent modifier l’expression des gènes de différentes manières ou à des degrés différents, afin d’expliquer les nombreuses différences sexuelles observées dans les cellules mâles et femelles. Le défi est que, étant donné que l’effet le plus important de X et Y sur l’expression généralisée des gènes est partagé, il sera plus difficile pour les chercheurs de déterminer la manière dont les deux chromosomes affectent différemment l’expression des gènes.

« Les effets sur le génome qui peuvent expliquer les différences entre les sexes sont plus subtils que nous l’avions prédit », explique San Roman. « Un point intéressant pour les études futures est que, même si nous avons constaté que X et Y avaient des effets fortement corrélés sur l’expression des gènes, nous avons observé des effets plus importants avec le nombre de copies de X par opposition à celui de Y, ce qui peut contribuer aux différences entre les sexes. »

Repenser les chromosomes sexuels : X inactif ou actif ?

Une subtilité qui n’a pas été abordée jusqu’à présent est que lorsque Page et San Roman pensent aux chromosomes sexuels, ils ne pensent plus à X comme le pensent la plupart des gens. Leurs travaux les ont convaincus que notre compréhension actuelle des chromosomes sexuels est imprécise. Bien que les chromosomes sexuels humains soient définis comme X et Y, il existe en fait deux types de chromosomes X, et un seul d’entre eux diffère entre les hommes et les femmes typiques. Chaque être humain dans le monde possède un chromosome « ​​X actif ». Ce chromosome est, comme un autosome, universellement présent et sa présence n’a donc aucune incidence sur le sexe.

Ce qui diffère entre les hommes et les femmes typiques, c’est le chromosome qui s’apparie avec le X actif : les hommes typiques ont un chromosome Y et les femmes typiques ont un chromosome « ​​X inactif », qui est génétiquement identique au X actif mais dont la majorité de ses gènes sont transformés. désactivé. Chez les personnes qui ont des compositions atypiques de chromosomes sexuels, tout chromosome X supplémentaire sera toujours un chromosome X inactif. Ainsi, lorsque les chercheurs ont mesuré l’effet de l’ajout de chromosomes X supplémentaires, ils mesuraient en réalité l’effet de l’ajout de chromosomes X inactifs supplémentaires.

Le X et le Y inactifs, plutôt que le X et le Y, sont plus précisément les chromosomes sexuels qui, selon les chercheurs, modifient l’expression généralisée des gènes. De plus, Page et San Roman ont découvert que le X inactif et le Y régulent tous deux l’expression de nombreux gènes sur le chromosome X actif, tout comme ils le font sur tous les autosomes. (Cela développe les travaux antérieurs de Page et San Roman qui se concentraient sur la relation entre le X inactif et le chromosome actif.) En résumé, le chromosome X actif se comporte comme un autosome, tandis que le chromosome X inactif et le chromosome Y fonctionnent comme les deux côtés du chromosome X. la même pièce, à la fois comme chromosomes sexuels et comme régulateurs génétiques.

« Ces chromosomes ont toujours été connus sous le nom de chromosomes X » inactifs « et de chromosomes Y » pauvres en gènes « , et ont reçu peu d’attention au-delà de la manière dont ils contribuent à la différenciation sexuelle. Il nous a donc été stupéfiant de voir à quel point leur réseau d’influence était étendu. « , dit Page. « Ces chromosomes contiennent des gènes comme ZFX et ZFY qui sont des régulateurs génétiques mondiaux, et je pense qu’à mesure que nous en apprendrons davantage sur eux, cela va complètement changer notre façon de penser la génétique des chromosomes X et Y humains.