Jusqu'à présent, les cellules immunitaires conçues pour tuer les cancers, connues sous le nom de cellules CAR-T, n'ont pas bien fonctionné contre les cancers solides – mais une étude chez la souris suggère que cela pourrait bientôt changer.
Une illustration de la thérapie cellulaire CAR T traitant les cellules tumorales
Les cellules immunitaires génétiquement modifiées pour tuer les cellules cancéreuses, appelées cellules CAR-T, ont transformé le traitement des cancers du sang tels que la leucémie, mais se sont révélées largement inefficaces contre les tumeurs solides. Mais aujourd’hui, les cellules CAR T « militarisées » ont éradiqué les grosses tumeurs solides de la prostate chez la souris, laissant espérer que cette approche fonctionnera contre tous les types de cancer chez l’homme.
« Les tumeurs avaient disparu, complètement disparues », explique Jun Ishihara de l'Imperial College de Londres. C'est la première fois que de tels résultats sont obtenus dans une étude animale, dit-il.
Notre système immunitaire tue de nombreux cancers avant qu’ils ne deviennent un problème. Les protéines mutantes à la surface des cellules cancéreuses sont reconnues comme étrangères et des cellules immunitaires appelées lymphocytes T sont envoyées pour les éliminer. Ceux-ci chassent au toucher et identifient les cellules cancéreuses à l’aide de protéines réceptrices situées à leur surface qui, comme les anticorps, se lient aux protéines mutantes.
Malheureusement, tous les cancers ne provoquent pas de réponse immunitaire, mais les biologistes ont réalisé dans les années 1980 qu’il pourrait être possible de modifier génétiquement les lymphocytes T pour les cibler. Cela se fait en ajoutant un gène pour une protéine réceptrice artificielle connue sous le nom de récepteur d’antigène chimérique – d’où le nom CAR T.
Les cellules CAR-T peuvent avoir des effets secondaires graves et ne fonctionnent pas pour tout le monde, mais elles ont guéri efficacement les cancers du sang chez certaines personnes et sont continuellement améliorées. En particulier, l’avènement de l’édition génétique CRISPR a rendu beaucoup plus facile d’apporter des modifications supplémentaires aux cellules CAR-T qui les rendent plus efficaces.
Mais malgré toutes ces améliorations, les cellules CAR-T ont échoué contre la grande majorité des cancers qui forment des tumeurs solides. Il y a deux problèmes principaux. Premièrement, les cellules des tumeurs solides sont généralement très diverses et n’ont pas toutes la même protéine mutante à leur surface. Deuxièmement, les tumeurs solides sont efficaces pour contrecarrer les attaques immunitaires, par exemple en produisant des signaux indiquant « ne m'attaquez pas ».
Les chercheurs ont donc essayé de transformer les cellules CAR-T en armes en leur faisant produire de puissantes protéines immunostimulantes, telles que l’interleukine 12. Mais ces thérapies se sont révélées trop puissantes, rendant la réponse immunitaire si forte qu’elle endommage de nombreux tissus sains.
Aujourd'hui, Ishihara et ses collègues ont trouvé un moyen de localiser l'interleukine 12 dans les tumeurs. Ils ont d’abord fusionné l’interleukine avec une partie d’une protéine qui se lie au collagène. La protéine liant le collagène recherche normalement le collagène exposé dans les vaisseaux sanguins blessés pour faciliter la guérison, mais il s'avère que les tumeurs sont similaires aux plaies en raison de l'exposition du collagène, explique Ishihara. « Les tumeurs contiennent beaucoup de collagène. Elles sont rigides et solides grâce au collagène. »
Ensuite, l’équipe a modifié les lymphocytes T CAR afin que la protéine fusionnée soit produite après que ces lymphocytes T se soient liés à une protéine mutante trouvée dans certains cancers de la prostate. Une fois libérée, la protéine fusionnée devrait se lier au collagène dans les tumeurs et rester localisée, la partie interleukine-12 criant effectivement : « Attaque ! Attaque ! »
Lors des tests, le traitement a complètement éradiqué les grosses tumeurs de la prostate chez 4 souris sur 5. Lorsque les cellules cancéreuses ont ensuite été réinjectées aux souris, elles n'ont pas développé de tumeurs, ce qui montre que les cellules CAR-T avaient provoqué une réponse immunitaire efficace.
Les souris n’ont également nécessité aucun préconditionnement. Normalement, la chimiothérapie est utilisée pour tuer certaines des cellules immunitaires existantes d'une personne avant la thérapie par cellules CAR T afin de « faire de la place » pour les cellules ajoutées. Cela peut avoir des effets secondaires, comme affecter la fertilité. « Nous avons été surpris de constater que nous n'avions pas du tout besoin de chimiothérapie », explique Ishihara. Son équipe espère démarrer des essais cliniques chez l’homme d’ici deux ans.
« Je pense qu'il s'agit d'une approche prometteuse qui devrait être testée cliniquement », déclare Steven Albelda de l'Université de Pennsylvanie à Philadelphie. Albelda indique qu'un certain nombre d'autres groupes travaillent également sur les moyens de localiser l'interleukine 12 dans les tumeurs, et certains ont également obtenu des résultats prometteurs.
