Les conséquences sur la santé des hommes qui perdent le chromosome Y de leurs cellules sont de plus en plus mises en lumière, cette perte jouant un rôle complexe dans la forme la plus courante de cancer du poumon.
Comprendre comment la perte du chromosome Y affecte les résultats du traitement du cancer du poumon pourrait guider les décisions thérapeutiques
Les hommes atteints de la forme la plus courante de cancer du poumon semblent être particulièrement susceptibles de perdre le chromosome Y de leurs cellules, ce qui pourrait présenter des avantages et des inconvénients. D’une part, cela protège leurs tumeurs de la destruction par le système immunitaire, mais d’un autre côté, cela renforce l’efficacité d’un médicament anticancéreux couramment utilisé.
À mesure que les hommes vieillissent, bon nombre de leurs cellules sont susceptibles de muter et de perdre leurs chromosomes Y. Dans le cas des cellules immunitaires, cela a été associé aux maladies cardiaques et à une durée de vie plus courte. Les preuves s'accumulent également selon lesquelles la perte des chromosomes Y par les cellules cancéreuses affecte la progression de la maladie, le cancer de la vessie étant l'exemple le mieux étudié.
Pour une cellule, la perte de Y est un événement binaire : soit elle se produit, soit elle ne se produit pas. Mais ce qui semble être important pour les résultats en matière de santé, c’est la fraction de cellules d’un type particulier dépourvues de chromosome Y.
La dernière recherche a commencé avec Dawn DeMeo du Brigham and Women's Hospital de Boston, Massachusetts, et ses collègues analysant les niveaux d'expression des gènes du chromosome Y dans une base de données publique d'échantillons d'adénocarcinome du poumon, le type de cancer du poumon le plus courant, qui commence dans les cellules productrices de mucus tapissant les voies respiratoires. Les liens émergents entre la perte de Y et diverses conditions ont obligé les chercheurs à évaluer cela plus en détail via des études sur l'expression génique, explique DeMeo.
Ils ont découvert que les cellules cancéreuses manquaient souvent de chromosomes Y, contrairement aux cellules pulmonaires saines et aux cellules immunitaires. Cela s'est produit indépendamment du fait que les donneurs de tissus fument ou non, un comportement connu pour provoquer le cancer du poumon et induire une perte de Y.
La perte de Y s’est également accumulée. « Il existe un groupe de personnes qui perdent de plus en plus de chromosomes Y dans de plus en plus de cellules, donc une plus grande proportion de tumeur présente une perte de Y », explique John Quackenbush, membre de l'équipe de l'Université Harvard.
Pour découvrir pourquoi cette accumulation se produit, l’équipe a examiné d’autres changements génétiques dans les cellules sans Y. Cela a lié la perte à l’expression réduite d’un ensemble commun d’antigènes que les cellules cancéreuses produisent souvent, qui signalent habituellement aux cellules du système immunitaire appelées cellules T que ces cellules cancéreuses sont anormales et doivent être attaquées. Cette expression réduite permet alors aux cellules cancéreuses sans Y de proliférer de manière incontrôlée.
« Ce que cela suggère, c'est qu'à mesure que les cellules tumorales perdent leurs chromosomes Y, elles sont de plus en plus capables d'échapper à la surveillance immunitaire, ce qui suggère qu'elles sont sélectionnées », explique Quackenbush. Les lymphocytes T étaient systématiquement moins fréquents dans les échantillons caractérisés par une perte de Y que dans les tumeurs conservant Y.
Les nouvelles les plus positives sont venues lorsque les chercheurs ont examiné les données de 832 personnes atteintes d'adénocarcinome du poumon qui avaient été traitées avec le pembrolizumab, un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, un médicament qui revigore la réponse immunitaire naturelle d'une personne aux tumeurs en inversant la suppression des lymphocytes T. Ils ont constaté que la perte de Y était associée à de meilleurs résultats du traitement.
« Lorsque vous avez LOY (perte de Y), vous êtes plus réactif aux inhibiteurs de points de contrôle », explique Dan Theodorescu de l'Université de l'Arizona, qui a découvert le même résultat dans le cancer de la vessie en 2023. « C'est validé ici dans un ensemble de données complètement différent. »
Cependant, bien que la perte de Y soit liée au fait que les hommes ont une durée de vie plus courte que les femmes, les données existantes suggèrent qu'elle n'affecte pas la survie des personnes atteintes d'adénocarcinome du poumon. La recherche doit découvrir comment les actions de ces mutations et leurs effets sur la survie varient selon les types de cancer, explique Theodorescu. Avec cette meilleure compréhension, la perte de Y pourrait un jour être utilisée comme biomarqueur pour éclairer la prise de décision clinique, dit-il.
