Tissu d’une langue de souris vu au microscope (en haut) et localisation de la protéine ORAI1 dans le tissu à la surface de la langue de souris (en bas). Crédit : Lacruz Lab/NYU
La protéine ORAI1 alimente les cancers de la bouche et pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse.
Une protéine essentielle qui agit comme un gardien du calcium entrant dans les cellules favorise la croissance du cancer de la bouche et génère de la douleur, selon une nouvelle étude publiée le 5 septembre dans la revue Signalisation scientifique dirigé par des chercheurs du NYU College of Dentistry.
Cibler cette protéine, le canal calcique ORAI1, pourrait constituer une nouvelle approche du traitement du cancer de la bouche, qui provoque une douleur persistante qui s’aggrave à mesure qu’elle progresse.
« Nos résultats montrent que le canal ORAI1 alimente la croissance des tumeurs cancéreuses de la bouche et produit une abondance de molécules qui, une fois sécrétées, interagissent avec les neurones, entraînant une sensibilité accrue à la douleur », a déclaré Ga-Yeon Son, chercheur postdoctoral au département. de pathobiologie moléculaire du NYU College of Dentistry et premier auteur de l’étude.
Les gardiens des portes du ciel
Les canaux calciques ORAI, du nom des trois sœurs de la mythologie grecque qui gardaient les portes du paradis sur le mont Olympe, jouent un rôle important dans le contrôle de la quantité de calcium pénétrant dans les cellules.
« Ces canaux calciques peuvent être une source de bien ou de mal pour les cellules », a déclaré Rodrigo Lacruz, professeur de pathobiologie moléculaire au NYU College of Dentistry et auteur principal de l’étude.
« Le calcium qui pénètre dans les cellules est nécessaire à de nombreuses bonnes choses, mais trop de calcium pendant une longue période a l’effet inverse. »
Les canaux calciques ont été associés à divers cancers, en particulier à la progression du cancer, mais peu d’études se sont penchées sur le rôle d’ORAI1 dans le cancer et la douleur.
« L’afflux de calcium via les canaux ORAI1 est bien connu pour contribuer à la régulation de l’expression des gènes en activant les facteurs de transcription des gènes dans les cellules. Notamment, notre enquête étend sa fonction de régulation de l’expression des gènes à la modification de la douleur du cancer buccal », a déclaré Son.
Moins d’ORAI1, moins de croissance du cancer et de douleur
Les chercheurs ont d’abord analysé des échantillons de tissus provenant de tumeurs cancéreuses buccales humaines et de langues saines. Ils ont constaté que le ORAI1 Le gène, qui contient des instructions pour créer le canal calcique ORAI1, était fortement surexprimé dans les tumeurs mais pas dans les tissus sains.
Ils ont ensuite examiné les cellules cancéreuses buccales humaines et ont découvert que l’activation du canal calcique ORAI1 (mais pas d’autres canaux calciques) provoquait un afflux important de calcium dans les cellules cancéreuses. Cet afflux a entraîné l’augmentation d’une enzyme dépendante du calcium appelée métalloprotéase matricielle 1 (MMP1) qui est sécrétée à l’extérieur des cellules cancéreuses. La MMP1 est abondante dans plusieurs types de cancer, notamment le cancer de la bouche, où sa surexpression est associée à des métastases et à un mauvais pronostic.
Suppression du ORAI1 gène provenant de cellules cancéreuses de la bouche a modifié l’évolution de la maladie dans des études animales. Lorsque des souris ont été inoculées avec des cellules cancéreuses dépourvues du ORAI1 gène, les tumeurs se développaient plus lentement et étaient moins douloureuses.
« Ces résultats démontrent le rôle important d’ORAI1 dans la progression du cancer de la bouche et dans la douleur, mais quel en est le mécanisme ? Nous nous sommes demandés si MMP1 pouvait être le messager de la douleur », a déclaré Lacruz.
En collaboration avec Rajesh Khanna et Yi Ye, scientifiques du NYU Pain Research Center, l’équipe a examiné les niveaux de MMP1 exprimés dans le liquide entourant les cellules cancéreuses buccales et a constaté que les cellules dépourvues du ORAI1 Le gène sécrète moins de MMP1 dans le liquide environnant. Ils ont combiné le liquide avec des neurones des ganglions trijumeaux, un ensemble de nerfs du visage qui transmettent la douleur liée au cancer de la bouche. Le liquide des cellules cancéreuses sans ORAI1 Le gène n’a pas provoqué de réponse forte de la part des neurones, mais le liquide riche en MMP1 provenant des cellules avec ORAI1 évoquait une augmentation des potentiels d’action, signal nécessaire à la transmission de la douleur.
« Cela nous prouve qu’une abondance de MMP1 peut générer une sensibilité accrue à la douleur », a déclaré Lacruz.
Les chercheurs ont également mené des expériences avec des cellules anormales mais non cancéreuses. Quand ils ont surexprimé le ORAI1 gène dans ces cellules non invasives, elles sont devenues invasives, soulevant la possibilité que ORAI1 pourrait jouer un rôle dans le passage des cellules non cancéreuses aux cellules cancéreuses.
Voies de traitement potentielles
Plusieurs médicaments approuvés par la FDA bloquent le canal calcique ORAI1, mais ils n’ont pas encore été testés dans le cancer de la bouche. Dans les études futures, les chercheurs verront si les nanoparticules peuvent être chargées d’un médicament bloquant l’ORAI et administrées avec précision dans la langue de modèles animaux pour arrêter la progression et la douleur du cancer de la bouche.
« À la lumière de la crise actuelle des opioïdes, notre étude ouvre la voie à la validation de nouveaux traitements contre la douleur dans le cancer de la bouche », a déclaré Rajesh Khanna, directeur du NYU Pain Research Center, professeur de pathobiologie moléculaire à NYU Dentistry et co-auteur de l’étude.
« En fin de compte, notre espoir est que le ciblage du canal ORAI1 dans le cancer de la bouche puisse prévenir ou retarder la progression de la dysplasie épithéliale buccale vers des tumeurs cancéreuses de la bouche et en même temps alléger le fardeau de la douleur ressentie par les patients atteints d’un cancer de la bouche », a ajouté Son.
Parmi les autres auteurs de l’étude figurent Nguyen Huu Tu, Maria Daniela Santi, Santiago Loya Lopez et Guilherme H. Souza Bomfim du NYU College of Dentistry ; Manikandan Vinu, Ariya Chaloemtoem, Rama Alhariri et Youssef Idaghdour de NYU Abu Dhabi ; et Fang Zhou de NYU Langone Health.
La recherche a été soutenue par l’Institut national de recherche dentaire et craniofaciale (DE027981, DE027679, R01DE029493), Instituts nationaux de la santé HEAL Initiative (R01DE032501), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NS098772, NS120663) et National Institute on Drug Abuse (DA042852).
