Des recherches récentes révèlent que la gabapentine peut prévenir le dysfonctionnement métabolique provoqué par des lésions de la moelle épinière en inhibant les protéines neuronales hyperactives, offrant ainsi une stratégie de traitement précoce potentielle pour atténuer les maladies cardiométaboliques associées.
Une étude chez la souris révèle qu'un médicament largement utilisé prévient les dommages causés aux tissus adipeux par des blessures
Une nouvelle étude animale suggère que des affections telles que le diabète, les crises cardiaques et les maladies vasculaires, couramment diagnostiquées chez les personnes souffrant de lésions médullaires, pourraient être liées à une activité neuronale inhabituelle suite à la lésion. Cette activité peut provoquer une fuite et une accumulation des composés des tissus adipeux abdominaux dans le foie et d’autres organes, selon une nouvelle étude animale.
Après avoir découvert le lien entre une fonction neuronale dérégulée et la dégradation des triglycérides dans les tissus adipeux chez la souris, les chercheurs ont découvert qu'un traitement de courte durée par la gabapentine, couramment prescrit pour les douleurs nerveuses, prévenait les effets métaboliques néfastes des lésions de la moelle épinière.
La gabapentine inhibe une protéine neurale qui, une fois le système nerveux endommagé, devient hyperactive et provoque des problèmes de communication – dans ce cas, affectant les neurones sensoriels et le tissu adipeux abdominal auquel ils envoient des signaux.
Mécanisme d'action
« Nous pensons qu'il existe une réorganisation inadaptée du système sensoriel qui provoque des modifications de la graisse, déclenchant une chaîne de réactions : les triglycérides commencent à se décomposer en glycérol et en acides gras libres qui sont libérés dans la circulation et absorbés par le foie, le cœur, les muscles, et accumulant, créant des conditions pour insuline résistance », a déclaré l’auteur principal Andrea Tedeschi, professeur adjoint de neurosciences à l’Ohio State University College of Medicine.
« Grâce à l'administration de gabapentine, nous avons pu normaliser la fonction métabolique. »
L'étude a été récemment publiée dans la revue Rapports de cellules Médecine.
Des recherches antérieures ont montré que les maladies cardiométaboliques comptent parmi les principales causes de décès chez les personnes ayant subi une lésion médullaire. Ces troubles souvent chroniques peuvent être liés à un dysfonctionnement de la graisse blanche viscérale (ou tissu adipeux), qui joue un rôle métabolique complexe consistant à stocker l'énergie et à libérer les acides gras nécessaires comme carburant, mais également à maintenir la glycémie à un niveau stable.
Des recherches antérieures sur ces maladies chez les personnes souffrant de lésions neuronales se sont concentrées sur la fonction du tissu adipeux et le rôle du système nerveux sympathique – une activité nerveuse connue pour sa réponse de « combat ou de fuite », mais également un régulateur du tissu adipeux qui entoure les organes abdominaux.
Au lieu de cela, Debasish Roy – chercheur postdoctoral au laboratoire Tedeschi et premier auteur de l’article – a décidé de se concentrer sur les neurones sensoriels dans ce contexte. Tedeschi et ses collègues ont déjà montré qu'une protéine réceptrice neuronale appelée alpha2delta1 est surexprimée après une lésion de la moelle épinière et que son activation accrue interfère avec la fonction post-lésionnelle des axones, les extensions longues et minces des corps de cellules nerveuses qui transmettent des messages.
Observations issues d'expériences
Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont d’abord observé comment les neurones sensoriels se connectent au tissu adipeux dans des conditions saines et ont créé un modèle murin de lésion de la moelle épinière qui affectait uniquement ces neurones – sans interrompre le système nerveux sympathique.
Les expériences ont révélé une cascade d’activités anormales dans les sept jours suivant la lésion dans les neurones – mais uniquement dans leur fonction de communication, et non dans leur repousse ou leur structure – et dans le tissu adipeux viscéral. L'expression du récepteur alpha2delta1 dans les neurones sensoriels a augmenté à mesure qu'ils sécrétaient un neuropeptide appelé CGRP, tout en communiquant par transmission synaptique au tissu adipeux – ce qui, dans un état de dérégulation, a fait augmenter les niveaux d'une protéine réceptrice qui s'est engagée dans le CGRP. .
« Ce sont des changements assez rapides. Dès que nous perturbons le traitement sensoriel à la suite d’une lésion de la moelle épinière, nous constatons des changements dans la graisse », a déclaré Tedeschi. « Un cercle vicieux s'établit : c'est presque comme si vous appuyiez sur la pédale d'accélérateur pour que votre voiture tombe en panne d'essence, mais que quelqu'un d'autre continue de remplir le réservoir, de sorte qu'il ne s'épuise jamais. »
Le résultat est un débordement d’acides gras libres et de glycérol des tissus adipeux, un processus appelé lipolyse, qui est devenu incontrôlable. Les résultats ont également montré une augmentation du flux sanguin dans les tissus adipeux et un recrutement de cellules immunitaires dans l'environnement.
« La graisse réagit à la présence de CGRP et active la lipolyse », a déclaré Tedeschi. « Le CGRP est également un puissant vasodilatateur, et nous avons constaté une vascularisation accrue de la graisse – de nouveaux vaisseaux sanguins se formant à la suite d’une lésion de la moelle épinière. Et le recrutement de monocytes peut contribuer à établir un état pro-inflammatoire chronique.
La réduction au silence des gènes codant pour le récepteur alpha2delta1 a rétabli la fonction normale du tissu adipeux, indiquant que la gabapentine – qui cible alpha2delta1 et son partenaire alpha2delta2 – était un bon candidat thérapeutique. Le laboratoire de Tedeschi a déjà montré dans des études animales que la gabapentine aidait à restaurer la fonction des membres après une lésion de la moelle épinière et stimulait la récupération fonctionnelle après un accident vasculaire cérébral.
Mais dans ces expériences, Roy a découvert quelque chose de délicat à propos de la gabapentine : le médicament prévenait les modifications du tissu adipeux abdominal et abaissait le CGRP dans le sang – et à son tour empêchait le débordement des acides gras dans le foie un mois plus tard, établissant ainsi des conditions métaboliques normales. Mais paradoxalement, les souris ont développé une résistance à l’insuline – un effet secondaire connu de la gabapentine.
L’équipe a modifié ses tactiques d’administration du médicament, en commençant par une dose élevée, en la diminuant progressivement – et en s’arrêtant au bout de quatre semaines.
« De cette façon, nous avons pu normaliser le métabolisme à un état beaucoup plus similaire à celui des souris témoins », a déclaré Roy. « Cela suggère qu’à mesure que nous arrêtons l’administration du médicament, nous conservons l’action bénéfique et prévenons le débordement des lipides dans le foie. C’était vraiment excitant.
Enfin, les chercheurs ont examiné comment les gènes connus pour réguler le tissu adipeux blanc étaient affectés par le ciblage génétique d'alpha2delta1 ou par la gabapentine, et ont découvert que ces deux interventions après une lésion de la moelle épinière supprimaient les gènes responsables de la perturbation des fonctions métaboliques.
Tedeschi a déclaré que les résultats combinés suggèrent que commencer un traitement à la gabapentine tôt après une lésion de la moelle épinière pourrait protéger contre les conditions néfastes impliquant les tissus adipeux qui conduisent à une maladie cardiométabolique – et pourrait permettre d'arrêter le médicament tout en conservant ses avantages et en réduisant le risque d'effets secondaires.
Ce travail a été soutenu par des subventions de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux et du Instituts nationaux de la santéet par le programme Chronic Brain Injury de l'Ohio State.
