Les scientifiques ont développé de nouvelles molécules de type médicament qui pourraient potentiellement prévenir les infections grippales en ciblant l'étape initiale du processus d'infection virale. Cela représente un changement par rapport aux médicaments traditionnels contre la grippe, qui ne traitent qu’après l’infection. La recherche indique des progrès significatifs dans le développement d’un traitement préventif contre la grippe, réduisant potentiellement le besoin de vaccinations annuelles.
Les scientifiques de Scripps Research ont développé une molécule semblable à un médicament qui bloque potentiellement le stade initial de l'infection grippale de type A.
Actuellement, les médicaments contre la grippe agissent en s'attaquant virus une fois qu'il a déjà infecté le corps. Cependant, les chercheurs de Scripps Research et de l’Albert Einstein College of Medicine adoptent une approche proactive. Ils ont développé des molécules de type médicament visant à prévenir les infections grippales avant qu’elles ne commencent en bloquant la phase initiale du processus d’infection virale.
Les inhibiteurs de type médicamenteux empêchent le virus de pénétrer dans les cellules respiratoires de l'organisme. Ils ciblent plus précisément l'hémagglutinine, une protéine présente à la surface des virus grippaux de type A. Les résultats, publiés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences le 16 mai 2024, représente une étape importante dans le développement d'un médicament capable de prévenir l'infection grippale.
« Nous essayons de cibler le tout premier stade de l'infection grippale, car il serait préférable de prévenir l'infection en premier lieu, mais ces molécules pourraient également être utilisées pour inhiber la propagation du virus après avoir été infecté », explique l'auteur correspondant Ian. Wilson, DPhil, professeur Hansen de biologie structurale à Scripps Research.
Les inhibiteurs devront être optimisés et testés davantage avant de pouvoir être évalués comme antiviraux chez l'homme, mais les chercheurs affirment que ces molécules ont en fin de compte le potentiel d'aider à prévenir et à traiter les infections grippales saisonnières. Et contrairement aux vaccins, les inhibiteurs n’auraient probablement pas besoin d’être mis à jour chaque année.
Découverte initiale et optimisation
Les chercheurs avaient précédemment identifié une petite molécule, F0045(S), dotée d'une capacité limitée à se lier et à inhiber les virus grippaux H1N1 de type A.
« Nous avons commencé par développer un test de liaison à l'hémagglutinine à haut débit qui nous a permis de cribler rapidement de grandes bibliothèques de petites molécules et de trouver le composé principal F0045(S) grâce à ce processus », explique l'auteur correspondant Dennis Wolan, PhD, scientifique principal principal chez Genentech. et ancien professeur agrégé à Scripps Research.
Composé 7, un inhibiteur moléculaire du virus de la grippe, interagissant avec la protéine hémagglutinine du virus de la grippe. Crédit : Recherche Scripps
Dans cette étude, l'équipe visait à optimiser la structure chimique du F0045(S) pour concevoir des molécules dotées de meilleures propriétés médicamenteuses et d'une capacité de liaison plus spécifique au virus. Pour commencer, le laboratoire Wolan a utilisé la « chimie clic SuFEx », qui a été développée pour la première fois par K. Barry Sharpless, PhD, double lauréat du prix Nobel et co-auteur, pour générer une vaste bibliothèque de molécules candidates avec diverses modifications du F0045(S ) la structure originale. Lorsqu’ils ont examiné cette bibliothèque, les chercheurs ont identifié deux molécules – 4(R) et 6(R) – dotées d’une affinité de liaison supérieure à celle du F0045(S).
Ensuite, le laboratoire de Wilson a produit des structures cristallines aux rayons X de 4(R) et 6(R) liées à la protéine hémagglutinine de la grippe afin qu'ils puissent identifier les sites de liaison des molécules, déterminer les mécanismes derrière leur capacité de liaison supérieure et identifier les zones de liaison. amélioration.
« Nous avons montré que ces inhibiteurs se lient beaucoup plus étroitement à l'hémagglutinine, un antigène viral, que ne le faisait la molécule principale d'origine », explique Wilson. « En utilisant la chimie du clic, nous avons essentiellement étendu la capacité des composés à interagir avec la grippe en leur faisant cibler des poches supplémentaires à la surface de l'antigène. »
Améliorations et orientations futures
Lorsque les chercheurs ont testé 4(R) et 6(R) en culture cellulaire pour vérifier leurs propriétés antivirales et leur sécurité, ils ont découvert que le 6(R) n'était pas toxique et avait une puissance antivirale cellulaire 200 fois supérieure à celle du F0045(S). .
Enfin, les chercheurs ont utilisé une approche ciblée pour optimiser davantage le 6(R) et développer le composé 7, qui s'est avéré avoir une capacité antivirale encore meilleure.
« Il s'agit de l'inhibiteur d'hémagglutinine à petites molécules le plus puissant développé à ce jour », explique l'auteur correspondant Seiya Kitamura, qui a travaillé sur le projet en tant que chercheur postdoctoral à Scripps Research et est maintenant professeur adjoint à l'Albert Einstein College of Medicine.
Dans les études futures, l’équipe prévoit de continuer à optimiser le composé 7 et à tester l’inhibiteur sur des modèles animaux de grippe.
« En termes de puissance, il sera difficile d'améliorer davantage la molécule, mais il existe de nombreuses autres propriétés à prendre en compte et à optimiser, par exemple la pharmacocinétique, le métabolisme et la solubilité aqueuse », explique Kitamura.
Étant donné que les inhibiteurs développés dans cette étude ciblent uniquement les souches de grippe H1N1, les chercheurs travaillent également au développement d'inhibiteurs de type médicamenteux équivalents pour cibler d'autres souches de grippe telles que H3N2 et H5N1.
Ce travail a été soutenu par le NIH, le Nathan Shock Institute of Aging Research et Einstein-Montefiore.
