Modèle montrant l'interaction entre une partie de la protéine AFF3 (en blanc) et l'ubiquitine ligase (en vert et or), la protéine qui régule sa dégradation. Les acides aminés mutés chez les patients atteints du syndrome de KINSSHIP sont représentés par des atomes jaunes. Les acides aminés de l'ubiquitine ligase avec lesquels ils interagissent sont représentés par des atomes colorés. Crédit : Nicolas Guex © UNIL
De nouvelles recherches révèlent que l’excès comme le déficit d’une seule protéine peuvent entraîner de graves déficiences intellectuelles. La découverte offre des informations essentielles pour le diagnostic précoce d’un trouble rare du développement.
Une équipe de scientifiques présente une avancée majeure dans la détection d’une maladie génétique rare. Pour la première fois, les chercheurs montrent que tant l’accumulation que la carence de la protéine dite AFF3 nuisent au développement. La recherche a été dirigée par Alexandre Reymond, expert en génétique humaine au Centre de génomique intégrative (CIG) et professeur à la Faculté de biologie et de médecine (FBM) de l'Université de Lausanne (UNIL).
La recherche, publiée aujourd'hui (30 mai) dans Médecine du génomefait suite à la découverte par le groupe en 2021 du syndrome KINSSHIP, causé par des mutations dans le AFF3 gène et entraînant une déficience intellectuelle, un risque accru d'épilepsie, de malformations rénales et de déformation osseuse chez les enfants affectés.
Découverte de la cause génétique du syndrome KINSSHIP
Le syndrome KINSSHIP touche une trentaine d’individus dans le monde. En conséquence, il existe peu de cas documentés et la compréhension de la maladie reste limitée, ce qui rend difficile un diagnostic précoce et précis.
« Dans notre précédente étude, nous avions démontré que cette pathologie résultait d’une accumulation anormale de la protéine AFF3. Parallèlement, les données génétiques disponibles auprès d'individus de la population générale suggèrent qu'un manque de cette même protéine pourrait être tout aussi délétère », explique le Dr Sissy Bassani, chercheuse postdoctorale dans l'équipe du professeur Reymond et auteur principal de la présente étude.
Une grande base de données sur le génome oriente les chercheurs vers une nouvelle hypothèse
Les généticiens ont formulé leur hypothèse à l’aide de gnomAD, une base de données contenant des séquences génomiques de plusieurs centaines de milliers d’individus non apparentés. En exploitant les données disponibles pour AFF3 variantes, les scientifiques ont découvert que les mutations avec perte de fonction dans ce gène sont rares, ce qui indique leur nature probablement nocive. Cela implique que ce gène joue un rôle crucial et que sa perte aura probablement des conséquences néfastes pour l’organisme.
Pour tester leur hypothèse, les auteurs ont recherché des individus possédant une seule copie du gène, au lieu des deux normalement présentes dans le génome humain. En collaboration avec des chercheurs de neuf pays différents d’Europe et d’Amérique du Nord, ils ont identifié 21 patients présentant une telle anomalie. Ils présentaient tous des symptômes similaires mais moins graves que ceux des patients atteints du syndrome KINSSHIP.
Des expériences révèlent l’impact sur le développement de AFF3 mutations génétiques
Pour démontrer que des quantités insuffisantes et excessives d’AFF3 sont néfastes, les chercheurs ont utilisé plusieurs systèmes expérimentaux différents : cellules de patients, de souris et de poisson zèbre. La diminution ou l'augmentation artificielle de la quantité de protéines dans les œufs de poisson zèbre a révélé des défauts de développement majeurs dans les embryons de poisson résultants.
« Ces résultats confirment qu'une quantité précise d'AFF3 est cruciale au bon développement embryonnaire et que des mutations affectant sa fonction et/ou son dosage provoquent de graves malformations », conclut le Pr Reymond.
Impact pour le diagnostic prénatal
Les découvertes des auteurs constituent une avancée importante pour le diagnostic de cette maladie rare, car le dépistage FAA3 des mutations au cours du développement fœtal pourraient améliorer la détection précoce de ces défauts génétiques.
