Les chercheurs ont développé un modèle cellulaire humain 3D pour étudier les interactions complexes entre les cellules immunitaires et les cellules cérébrales dans la maladie d’Alzheimer (MA). Le modèle a révélé comment des cellules immunitaires spécifiques amplifient les lésions cérébrales liées à la MA, offrant ainsi de nouvelles cibles pour des thérapies potentielles.
Le modèle offre des perspectives précieuses sur la progression de la MA et pourrait accélérer les tests de nouveaux traitements.
Le déclin des fonctions cognitives lié à Alzheimer la maladie survient lorsque les neurones commencent à mourir. Cela peut résulter de réactions immunitaires défectueuses et d’une inflammation accrue dans le cerveau, provoquées par l’accumulation de dépôts bêta-amyloïdes et d’enchevêtrements de tau, deux caractéristiques de la maladie.
De plus, les cellules immunitaires comme les lymphocytes T, qui se trouvent normalement à l’extérieur du cerveau, peuvent pénétrer dans les tissus cérébraux et aggraver la maladie. Cependant, la recherche sur cet aspect particulier a été difficile.
Aujourd’hui, une équipe dirigée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) a conçu un nouveau modèle cellulaire humain 3D qui imite les interactions complexes entre les cellules cérébrales et ces envahisseurs immunitaires. Le travail, qui s’appuie sur les modèles 3D précédents d’AD développés par l’équipe, est décrit dans Neurosciences naturelles.
Dans la nouvelle étude, l’équipe a utilisé le modèle pour démontrer qu’à mesure que la pathologie d’Alzheimer s’accumule dans le cerveau, des types spécifiques de cellules immunitaires appelées cellules T CT8+ surgissent dans le cerveau et amplifient la destruction provoquée par la neuroinflammation.
L’équipe a également identifié les mécanismes moléculaires qui conduisent à l’infiltration des lymphocytes T vers le cerveau et a montré que le blocage de ces mécanismes réduisait les effets destructeurs de l’infiltration des lymphocytes T.
Les résultats pourraient conduire à de nouveaux traitements pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, ciblant l’infiltration des cellules immunitaires dans le cerveau.
« Grâce à une technologie microfluidique de pointe, ce modèle ouvre une fenêtre pour observer les cellules immunitaires périphériques infiltrantes en action au sein de cultures cellulaires 3D ; leurs interactions avec les cellules cérébrales ; et leur impact sur la neuroinflammation et la neurodégénérescence », explique le co-auteur principal Mehdi Jorfi, PhD, instructeur en neurologie au MGH.
« Nous espérons que nos travaux contribueront à développer un modèle de maladie d’Alzheimer humaine plus physiologiquement pertinent dans une assiette », ajoute le co-auteur principal Doo Yeon Kim, Ph.D., professeur agrégé de neurologie au MGH.
Le nouveau modèle de l’équipe est un modèle d’axe neuro-immunitaire humain 3D composé de neurones, d’astrocytes et de microglies dérivés de cellules souches ainsi que de cellules immunitaires périphériques.
Le modèle est une extension des travaux antérieurs effectués par l’équipe de recherche pour créer et valider des modèles de laboratoire 3D de la MA qui reproduisent mieux les plaques caractéristiques et les enchevêtrements de la maladie dans un environnement tridimensionnel, de la même manière que la maladie se développe dans le cerveau.
En plus d’observer des niveaux plus élevés de lymphocytes T dans les modèles de cerveau AD, l’équipe a identifié une voie entre une chimiokine (CXCL10) et un récepteur de chimiokine (CXCR3) qui joue un rôle clé dans la régulation de l’infiltration des lymphocytes T.
Le blocage de cette voie a largement empêché l’infiltration des lymphocytes T et la neurodégénérescence dans les cultures AD.
Les résultats pourraient aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui ralentissent ou stoppent l’infiltration des cellules T dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et pourraient potentiellement réduire les impacts cognitifs dévastateurs de la maladie.
« Son approche de recherche multidisciplinaire a identifié les différents comportements de types de cellules distincts dans ce contexte pathologique, et nous visons à faire la lumière sur les mécanismes sous-jacents afin d’identifier des stratégies d’intervention qui pourraient conduire à des traitements plus efficaces », a déclaré le co-auteur principal Joseph Park, Ph.D., instructeur en neurologie à MGH.
Des cibles supplémentaires pourraient être identifiées grâce à la poursuite des expériences avec ce modèle.
« Peut-être que ce qui est le plus intéressant dans cette étude est que nous avons identifié une nouvelle cible médicamenteuse sur les lymphocytes T, en dehors du cerveau, qui serait plus accessible aux nouveaux traitements, d’autant plus qu’il est traditionnellement difficile d’introduire des médicaments dans le cerveau. « , déclare l’auteur principal Rudolph Tanzi, PhD, directeur de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement au MGH.
Ce travail a été soutenu par le Cure Alzheimer’s Fund et la Fondation JPB.
