Une étude de l’École de médecine vétérinaire de l’Université du Wisconsin révèle de nouvelles informations sur le rôle de la méthylation de l’ADN dans le développement orofacial chez la souris, offrant ainsi l’espoir de stratégies visant à réduire les défauts des fentes labiales et palatines chez l’homme. Crédit : Issues.fr.com
Des recherches récentes identifient ADN le rôle essentiel de la méthylation dans le développement cranio-facial, ouvrant la voie à la prévention des fentes labiales et palatines en comprenant les impacts environnementaux sur l’expression génétique.
Les fentes labiales et palatines sont les anomalies congénitales cranio-faciales les plus courantes chez l’homme, touchant plus de 175 000 nouveau-nés dans le monde chaque année. Pourtant, malgré des décennies de recherche, on ne sait toujours pas ce qui cause la plupart des cas ni ce qui peut être fait pour les prévenir. Mais une étude récente de l’École de médecine vétérinaire (SVM) de l’Université du Wisconsin a découvert de nouvelles informations sur le développement oro-facial chez la souris qui, selon les chercheurs, pourraient un jour contribuer à réduire le risque de ces malformations congénitales chez l’homme.
Méthylation de l’ADN et développement craniofacial
Publié cette semaine dans le Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), l’étude fournit la première preuve directe d’un mécanisme appelé méthylation de l’ADN, nécessaire au développement cranio-facial. La méthylation de l’ADN est un processus par lequel un groupe de molécules est ajouté à l’ADN pour modifier l’expression des gènes sans réellement altérer la séquence d’ADN. Il est également affecté par divers facteurs environnementaux. Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la méthylation de l’ADN interfère avec le développement de la lèvre et du palais et provoque ces malformations congénitales chez la souris.
Dirigée par Robert Lipinski, professeur agrégé de biosciences comparées à l’École de médecine vétérinaire de l’UW, la recherche constitue une étape importante vers le développement de stratégies préventives qui pourraient un jour réduire le risque de fentes labiales et palatines, connues collectivement sous le nom de fentes oro-faciales (OFC), chez les animaux et chez les humains.
Cette image d’une coupe du milieu du visage d’un embryon de souris illustre la fusion des tissus qui forment le palais secondaire au-dessus de la langue. La coloration verte illustre les cellules exprimant une enzyme clé qui intervient dans la méthylation de l’ADN, le bleu indique les noyaux de toutes les cellules, le rouge indique les cellules épithéliales. Crédit : Université du Wisconsin-Madison
Influences environnementales sur les fentes orofaciales
« Nous savions grâce à des recherches antérieures que la génétique et l’environnement interagissent pour provoquer ces types de malformations congénitales, mais notre compréhension de la composante environnementale était loin derrière celle de la génétique. » dit Lipinski. « Contrairement à la génétique, nous n’avons pas d’enregistrement permanent de l’environnement prénatal qui puisse être examiné rétrospectivement, mais relier les OFC à la méthylation de l’ADN nous aide à nous concentrer sur les influences environnementales particulières qui modifient le risque de ces types de malformations congénitales. »
Les travaux de son équipe ont confirmé le rôle essentiel de la méthylation de l’ADN dans la régulation du développement oro-facial au cours du développement embryonnaire et démontrent comment les perturbations de ce processus modifient la capacité des cellules souches à former le tissu conjonctif de l’os cranio-facial et du cartilage, entraînant ainsi l’apparition d’OFC.
Lipinski et son équipe sont arrivés à ces résultats en manipulant génétiquement la méthylation de l’ADN dans deux groupes distincts d’embryons de souris. Les expériences ont abouti à des résultats apparemment contradictoires, les OFC se développant dans un groupe de souris mais pas dans l’autre. Pour comprendre pourquoi il y avait une différence entre les groupes, l’équipe a mené une autre série d’expériences dans lesquelles elle a inhibé la méthylation de l’ADN dans des embryons de souris à différents stades de développement. Le moment où se produit la méthylation de l’ADN était essentiel au développement des fentes oro-faciales.
Ils ont constaté que l’exposition au 10ème jour de gestation entraînait des OFC, mais que l’administration du même inhibiteur seulement 48 heures plus tard entraînait un développement oro-facial normal.
Restreindre le champ de recherche
Selon Lipinski, il est important d’identifier cette fenêtre étroite de sensibilité gestationnelle, car cela permet non seulement de cibler la prochaine étape de la recherche de son équipe, mais également de concevoir de futures initiatives d’éducation du public une fois que l’on connaîtra mieux le risque environnemental et comportemental modifiable. facteurs qui ont un impact sur le risque d’OFC chez l’homme. Le 10ème Le jour de gestation chez les embryons de souris correspond au début du 5ème semaine de développement embryonnaire chez l’homme – un stade auquel de nombreuses grossesses ne sont pas encore reconnues.
« Nous savons que la méthylation de l’ADN peut être influencée par divers facteurs environnementaux, notamment le stress maternel, le régime alimentaire et l’exposition à des médicaments, des toxines et des polluants environnementaux, et une meilleure compréhension de la manière dont le développement oro-facial est régulé par des mécanismes sensibles à l’environnement pourrait directement éclairer les anomalies congénitales. stratégies de prévention », dit-il. « Cette prochaine phase de recherche de notre équipe se concentre sur l’identification des facteurs spécifiques qui influencent la méthylation de l’ADN au cours du développement orofacial et qui pourraient donc modifier le risque d’OFC. »
Faire progresser la recherche avec de nouveaux modèles
Lipinski et son équipe sont particulièrement bien placés pour poursuivre cette prochaine étape de la recherche en raison d’un autre résultat important de l’étude : un nouveau modèle in vitro développé par l’équipe. Le modèle leur permettra d’examiner rapidement des milliers de facteurs alimentaires et environnementaux dans une assiette de laboratoire avant de tester l’impact de facteurs spécifiques sur la susceptibilité aux fentes dans des modèles de souris.
Les résultats obtenus sur des modèles cellulaires et animaux aideront les chercheurs à identifier plus rapidement et plus précisément les facteurs susceptibles d’avoir des conséquences sur le développement humain.
L’impact des fentes orofaciales
Les fentes oro-faciales de la lèvre supérieure et du palais touchent environ 1 nouveau-né sur 700, et les personnes atteintes d’OFC rencontrent des difficultés d’alimentation en tant que nourrissons qui nécessitent de multiples interventions chirurgicales, procédures dentaires et orthophonie pendant l’enfance et l’adolescence. Des études ont montré des taux de mortalité plus élevés à toutes les étapes de la vie pour les personnes atteintes d’OFC.
Cette étude a bénéficié du financement du Instituts nationaux de la santé sous les numéros d’attribution R03DE027162, R56DE030917, RO1DE032710, U01 DK11807 et R01DK099328, et T32ES007015. Un soutien supplémentaire a également été fourni par la bourse de recherche Hilldale de premier cycle de l’Université du Wisconsin.
