La maladie d'Alzheimer, une maladie neurodégénérative progressive qui touche environ 55 millions de personnes dans le monde, entraîne un grave déclin cognitif et une perte de mémoire. Des chercheurs de l'Institut des sciences et technologies d'Okinawa ont développé un peptide synthétique, PHDP5, qui cible la maladie d'Alzheimer à un stade précoce en assurant la disponibilité de dynamine pour le recyclage des vésicules dans les neurones, démontrant ainsi une restauration significative de la mémoire et des fonctions d'apprentissage chez les souris transgéniques.
Il a été démontré qu'un nouveau traitement combat efficacement le déclin cognitif chez les souris atteintes de la maladie d'Alzheimer.
Alzheimer La maladie, une maladie neurodégénérative progressive, est la principale cause de démence. Cette condition entraîne une détérioration cognitive, une perte de mémoire et finit par rendre les individus incapables de mener à bien leurs activités quotidiennes. Actuellement, elle touche environ 55 millions de personnes dans le monde. Au Japon, environ 4,4 millions de personnes souffrent de démence, et les projections suggèrent que ce chiffre atteindra 6,5 millions d'ici 2060, selon les statistiques gouvernementales.
Guérir ou retarder les symptômes débilitants de la maladie d'Alzheimer est extrêmement difficile en raison de la nature insaisissable de la maladie. La cause exacte est inconnue et implique probablement plusieurs facteurs allant de la génétique au mode de vie. En raison de la nature évolutive de la maladie, il est souvent trop tard pour la traiter efficacement une fois que les symptômes commencent à avoir un impact sur la vie quotidienne.
Cependant, une équipe de chercheurs de l'ancienne unité de fonction synaptique cellulaire et moléculaire de l'Institut des sciences et technologies d'Okinawa (OIST), dirigée par le professeur émérite Tomoyuki Takahashi, a désormais progressé dans la recherche d'un traitement viable de ces symptômes, nous mettant ainsi sur la bonne voie. la voie à suivre pour sauver les fonctions cérébrales avant qu'elles ne soient endommagées de manière irréversible par la maladie d'Alzheimer. Leurs conclusions ont été récemment publiées dans Recherche sur le cerveau. «Nous avons réussi à inverser les symptômes de la maladie d'Alzheimer chez la souris», explique le Dr Chia-Jung Chang, premier auteur de l'étude et actuellement membre de l'unité de calcul neuronal de l'OIST. « Nous y sommes parvenus grâce à un petit peptide synthétique, PHDP5, qui peut facilement traverser la barrière hémato-encéphalique pour cibler directement le centre de la mémoire du cerveau. »
Recyclage des vésicules dans la terminaison présynaptique à une extrémité d'un neurone, montrant le rôle de la dynamine lors de la dernière étape de l'endocytose (récupération de la membrane), où la protéine coupe la vésicule de la membrane cellulaire. La vésicule est ensuite remplie de neurotransmetteurs et ramenée au site de libération de la membrane cellulaire, où les neurotransmetteurs sont libérés et la vésicule est recyclée. Crédit : Kaori Serakaki/OIST
Économiser de la dynamine
La santé des synapses cérébrales est un facteur central de la maladie d’Alzheimer. Les synapses sont les jonctions entre les neurones du cerveau, où les informations sont transmises d'un neurone à l'autre via des neurotransmetteurs chimiques enfermés dans des vésicules synaptiques. Ces vésicules doivent être constamment recyclées pour garantir un approvisionnement constant, et une étape essentielle du processus de recyclage des vésicules est la récupération de la membrane (endocytose) par la protéine dynamine, qui « coupe » la vésicule de la membrane cellulaire. La dynamine est disponible dans tous les neurones, soit librement, soit liée aux microtubules qui constituent le cytosquelette des cellules.
L’antagoniste clé ici est la protéine tau, qui, dans des circonstances normales, participe à la stabilisation des microtubules. Cependant, au stade précoce de la maladie d’Alzheimer, la protéine tau commence à se dissocier des microtubules. Étant disponible gratuitement, le tau sur-assemble de nouveaux microtubules, aspirant efficacement la dynamine de la cellule, la rendant indisponible pour la dernière étape de l'endocytose. À mesure que la maladie d'Alzheimer progresse, la protéine tau accumulée s'agrège en enchevêtrements neurofibrillaires, qui sont la marque de la maladie. Au moment où ces enchevêtrements apparaissent sur les scanners cérébraux, il est souvent trop tard pour traiter la maladie.
Certaines des principales conclusions de l'article. SPHDP5 est un peptide brouillé sans effet thérapeutique, utilisé comme contrôle. A) montre la configuration expérimentale avec un labyrinthe aquatique Morris, dans lequel une souris est placée dans un bain-marie et entraînée à trouver une plate-forme cachée à l'aide d'indices visuels. B) sont des illustrations représentatives des parcours de nage des souris vers la plateforme cachée (ligne pointillée blanche). C) montre l’effet de l’administration intranasale de PHDP5 au fil du temps – remarquez à quel point les courbes des souris saines (ligne noire en pointillés) et des souris transgéniques traitées avec PHDP5 (ligne grise avec triangles) sont très similaires. Crédit : Chang et coll.
Les chercheurs de l'OIST se sont concentrés spécifiquement sur l'interaction dynamine-microtubule et ont déjà prouvé les effets positifs de l'inhibition de cette interaction in vitro à l'aide du peptide synthétique PHDP5. Le Dr Zacharie Taoufiq, actuellement dans l'unité de biologie Synapse de l'OIST et deuxième auteur de l'article, explique : « En empêchant l'interaction entre la dynamine et les microtubules, PHDP5 garantit que la dynamine est disponible pour l'endocytose des vésicules pendant le recyclage, ce qui peut restaurer la communication perdue. entre les neurones à l’intérieur des synapses à un stade précoce.
En utilisant des souris transgéniques, les chercheurs ont désormais démontré le même effet réparateur in vivo. « Nous avons été ravis de constater que PHDP5 a permis de sauver de manière significative les déficits d'apprentissage et de mémoire chez les souris », explique le Dr Chang. « Ce succès met en valeur le potentiel du ciblage de l’interaction dynamine-microtubule comme stratégie thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. »
Parce que PHDP5 inhibe généralement les interactions dynamine-microtubule, les chercheurs ont modifié le peptide pour inclure un peptide pénétrant dans les cellules, ce qui permet au traitement d'être administré par la cavité nasale où la barrière hémato-encéphalique n'est pas complètement développée et qui est proche de la centre de la mémoire du cerveau, l'hippocampe. De cette manière, le peptide serait délivré à l’hippocampe à une concentration plus élevée que par d’autres méthodes d’administration, tout en minimisant les effets secondaires potentiels ailleurs dans le corps.
Des molécules et labyrinthes aux traitements viables
À condition que les synapses soient traitées avec PHDP5 à un stade relativement précoce, les dommages causés par l’interaction rampante dynamine-microtubule peuvent être inversés au point que les souris transgéniques traitées ont des capacités d’apprentissage et de mémoire comparables à celles des souris saines. Bien que le peptide ne puisse pas guérir la maladie d'Alzheimer, l'inhibition de l'interaction dynamine-microtubule retarde considérablement le déclin cognitif, au point qu'il peut ne pas affecter les personnes en bonne santé au cours d'une vie normale.
Enhardie par ces résultats, l'équipe de recherche, désormais dirigée par le Dr Taoufiq et composée de spécialistes de différentes unités de l'OIST, poursuit ses travaux sur le traitement. Le Dr Taoufiq, basé à l'unité de biologie Synapse, travaille à améliorer le peptide lui-même et ses fonctions in vivo. « Nous voulons augmenter la quantité de PHDP5 dans le cerveau pour obtenir de meilleurs effets, tout en minimisant les effets secondaires », explique-t-il. Pendant ce temps, le Dr Chang, basé à l'unité de calcul neuronal, travaille à l'introduction de l'IA dans la recherche de données supplémentaires et plus robustes : « Nous utilisons les différents domaines d'expertise de l'OIST pour améliorer nos recherches. »
Dans le même temps, l’équipe travaille avec la division OIST Innovation pour faire progresser le peptide dans le pipeline de production. « Nous souhaitons désormais impliquer les sociétés pharmaceutiques », explique le Dr Taoufiq. « Ils possèdent l’expertise nécessaire en pharmacologie et la capacité d’essais sur l’homme pour transformer notre peptide en un traitement viable. »
Même si le cheminement entre la recherche et le médicament est tristement long, prenant en moyenne 20 ans entre la publication sur papier et la prescription, les chercheurs restent très enthousiastes. Comme le dit le Dr Chang : « Le vaccin contre le coronavirus nous a montré que des traitements peuvent être développés rapidement, sans sacrifier la rigueur ou la sécurité scientifique. Nous ne nous attendons pas à ce que cela aille aussi vite, mais nous savons que les gouvernements – notamment au Japon – veulent s'attaquer à la maladie d'Alzheimer, qui touche tant de personnes. Et maintenant, nous avons appris qu’il est possible d’inverser efficacement le déclin cognitif s’il est traité à un stade précoce.
Commentaire du professeur émérite de l'OIST Tomoyuki Takahashi
Alors qu'il est désormais à la retraite de l'OIST, le professeur Takahashi a lancé le projet et l'a dirigé jusqu'à la fermeture de l'unité. « Dans cette étude, ainsi que dans la précédente, nous avons clarifié la signification pathologique de l'interaction dynamine-microtubule (MT) dans la maladie d'Alzheimer (MA), par laquelle les fonctions synaptiques sont considérablement altérées. L'inhibiteur de dynamine-MT, PHDP5, sauve les dysfonctionnements synaptiques causés par l'accumulation de tau dans des tranches de cerveau et peut ramener les déficits d'apprentissage et de mémoire à des niveaux normaux dans les modèles de souris transgéniques AD. Cet effet in vivo est robuste puisqu’il est reproductible dans des tests en double aveugle et cohérent chez deux types de souris modèles. De toute évidence, la prochaine étape cruciale consiste à soumettre le PHDP5 aux tests de phase 1 à 4 des essais thérapeutiques contre la MA, qui seraient mieux réalisés par les sociétés pharmaceutiques. Nous espérons vivement que notre peptide pourra passer les tests et atteindre les patients atteints de MA sans trop de retard et sauver leurs symptômes cognitifs, qui sont la principale préoccupation des patients et de leurs familles.
L’étude a été financée par l’Institut des sciences et technologies d’Okinawa.
