Imagerie confocale démontrant le réseau dense de vaisseaux sanguins capillaires dans les poumons qui permettent à l’oxygène de pénétrer dans notre circulation sanguine. Ce réseau vasculaire complexe peut être gravement perturbé en cas d’infections virales comme la grippe et le COVID-19, ce qui contribue grandement à la gravité de la maladie et à la mortalité. Crédit : Gan Zhao
Des recherches récentes révèlent une percée dans la réparation pulmonaire, montrant comment l’administration de VEGFA via des nanoparticules lipidiques peut réparer de manière significative les vaisseaux sanguins endommagés, à l’instar des réparations de plomberie. Cette méthode, validée sur des modèles animaux, offre des perspectives prometteuses dans le traitement des maladies respiratoires. virus dommages, améliorant l’apport d’oxygène et réduisant l’inflammation pulmonaire et les cicatrices.
Dans le corps humain, les poumons et leur système vasculaire peuvent être comparés à un bâtiment doté d’un système de plomberie complexe. Les vaisseaux sanguins des poumons sont les conduits essentiels au transport du sang et des nutriments nécessaires à l’apport d’oxygène et à l’élimination du dioxyde de carbone. Tout comme la façon dont les tuyaux peuvent rouiller ou se boucher, perturbant le débit d’eau normal, les dommages causés par des virus respiratoires, comme SRAS-CoV-2 ou la grippe, peuvent interférer avec ce « système de plomberie ».
Dans une étude récente, des chercheurs ont examiné le rôle essentiel des cellules endothéliales vasculaires dans la réparation pulmonaire. Leurs travaux, publiés dans Médecine translationnelle scientifique, a été dirigé par Andrew Vaughan de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie et montre qu’en utilisant des techniques qui délivrent le facteur de croissance endothélial vasculaire alpha (VEGFA) via des nanoparticules lipidiques (LNP), ils ont pu améliorer considérablement les modes de réparation de ces des vaisseaux sanguins endommagés, un peu comme la façon dont les plombiers réparent les sections de tuyaux cassés et en ajoutent de nouveaux.
Résultats de recherches avancées
« Bien que notre laboratoire et d’autres aient déjà montré que les cellules endothéliales comptent parmi les héros méconnus de la réparation des poumons après des infections virales comme la grippe, cela nous en dit plus sur l’histoire et met en lumière les mécanismes moléculaires en jeu », explique Vaughan, assistant. professeur de sciences biomédicales à Penn Vet. « Ici, nous avons identifié et isolé les voies impliquées dans la réparation de ce tissu, livré l’ARNm aux cellules endothéliales et, par conséquent, observé une récupération améliorée du tissu endommagé. Ces résultats suggèrent une manière plus efficace de favoriser la récupération pulmonaire après des maladies comme COVID 19.»
Ils ont découvert l’implication de VEGFA dans cette valorisation, tout en s’appuyant sur des travaux dans lesquels ils utilisaient des cellules unicellulaires ARN séquençage pour identifier le récepteur bêta 2 du facteur de croissance transformant (TGFBR2) comme voie de signalisation majeure. Les chercheurs ont constaté que l’absence de TGFBR2 arrêtait l’activation du VEGFA. Ce manque de signal a rendu les cellules des vaisseaux sanguins moins capables de se multiplier et de se renouveler, ce qui est vital pour l’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone dans les minuscules sacs aériens des poumons.
« Nous savions qu’il existait un lien entre ces deux voies, mais cela nous a motivés à voir si l’administration de l’ARNm du VEGFA dans les cellules endothéliales pouvait améliorer la récupération pulmonaire après une blessure liée à la maladie », explique le premier auteur Gan Zhao, chercheur postdoctoral à l’Université de Vaughan. Laboratoire.
Méthodes de livraison innovantes
Le laboratoire de Vaughan a ensuite contacté Michael Mitchell de la School of Engineering and Applied Science, dont le laboratoire est spécialisé dans les LNP, pour voir si la livraison de cette cargaison d’ARNm serait réalisable.
« Les LNP ont été formidables pour l’administration de vaccins et se sont révélées incroyablement efficaces pour l’administration d’informations génétiques. Mais le défi ici était d’introduire les LNP dans la circulation sanguine sans qu’elles ne se dirigent vers le foie, où elles ont tendance à se rassembler car sa structure poreuse favorise le passage des substances du sang vers les cellules hépatiques pour la filtration », explique Mitchell, un associé. professeur de bio-ingénierie à Penn Engineering et co-auteur de l’article. « Nous avons donc dû trouver un moyen de cibler spécifiquement les cellules endothéliales des poumons. »
Lulu Xue, chercheuse postdoctorale au Mitchell Lab et co-premier auteur de l’article, explique qu’ils ont conçu le LNP pour qu’il ait une affinité pour les cellules endothéliales pulmonaires, c’est ce qu’on appelle l’administration extra-hépatique, allant au-delà du foie.
« Nous avons vu dans la littérature des preuves suggérant que c’est réalisable, mais les systèmes que nous avons vus sont constitués de lipides chargés positivement qui étaient trop toxiques », explique Xue. « Cela m’a amené à développer un lipide ionisable qui n’est pas chargé positivement lorsqu’il pénètre dans la circulation sanguine, mais qui se charge lorsqu’il atteint les cellules endothéliales, libérant ainsi l’ARNm. »
Leurs LNP se sont révélés efficaces pour administrer le VEGFA aux cellules endothéliales et, par conséquent, les chercheurs ont constaté une amélioration marquée de la récupération vasculaire dans leurs modèles animaux. Dans les modèles animaux, les chercheurs ont constaté une amélioration des niveaux d’oxygène et, dans certains cas, le traitement les a aidés à mieux récupérer leur poids que le groupe témoin. Ces souris traitées présentaient également moins d’inflammation pulmonaire, comme en témoignent les niveaux plus faibles de certains marqueurs dans leur liquide pulmonaire, et leurs poumons présentaient moins de dommages et de cicatrices, avec des vaisseaux sanguins plus sains.
« Même si nous espérions ce résultat, c’était vraiment passionnant de voir à quel point tout cela s’est déroulé de manière efficace, sûre et efficiente. Nous sommes donc impatients de tester cette plate-forme d’administration pour d’autres types de cellules dans les poumons, et elle Il sera important d’évaluer si la signalisation TGFB est importante dans d’autres contextes de blessures, notamment des maladies chroniques comme l’emphysème et la BPCO », explique Vaughan. « Une fois cette preuve de concept bien validée, nous sommes sûrs que nous ouvrirons la voie à de nouvelles stratégies basées sur l’ARNm pour traiter les lésions pulmonaires. »
Andrew Vaughan est professeur adjoint au Département des sciences biomédicales de l’École de médecine vétérinaire de l’Université de Pennsylvanie.
Michael Mitchell est professeur agrégé au département de bio-ingénierie de la School of Engineering and Applied Science et directeur du Lipid Nanoparticle Synthesis Core au Penn Institute for RNA Innovation de l’Université de Pennsylvanie.
Gan Zhao est chercheur postdoctoral au Vaughn Lab de Penn Vet.
Lulu Xue est chercheuse postdoctorale au Mitchell Lab de Penn Engineering.
Parmi les autres auteurs figurent Stephanie Adams-Tzivelekidis, Maria E. Gentile, Aaron I. Weiner et Joanna Wong de Penn Vet ; Ningqiang Gong et Xuexiang Han de Penn Engineering ; et Mohamad-Gabriel Alameh, Maria C. Basil, Christian A. Bermudez, Edward Cantu, Yaqi Cao, Joshua M. Diamond, Susan M. Lin, Edward E. Morrisey, Terren K. Niethamer, Ana N. Nottingham et Drew Weissman à la Perelman School of Medicine de Penn.
Ce travail a été soutenu par le Instituts nationaux de la santé (accorde R01HL153539 et R01HL164350 et récompense DP2 TR002776, la Fondation Margaret Q. Landenberger, un prix de carrière Burroughs Wellcome Fund à l’interface scientifique ; et la National Science Foundation (prix CBET-2145491).
