Utilisant des techniques avancées en chimie biophysique, une équipe dirigée par Meredith Jackrel, professeure agrégée de chimie, a obtenu des vues sans précédent sur une protéine qui pourrait jouer un rôle central dans certains cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de démence frontotemporale (FTD) associée. Leurs travaux pourraient ouvrir la voie à de nouvelles approches de traitement et de prévention.
Jackrel et son équipe ont publié l'avancée dans la revue Cellule moléculaire. Macy Sprunger, Ph.D. '23, chercheur en chimie dans les arts et sciences et ancien étudiant diplômé du laboratoire de Jackrel à l'Université de Washington à Saint-Louis, est l'auteur principal de l'étude. Parmi les autres co-auteurs figurent Sabrina Talir, étudiante diplômée en chimie ; Ken Lee, ancien étudiant de premier cycle, AB '24; Min Kyung Shinn, chercheur postdoctoral à la McKelvey School of Engineering ; et Rohit Pappu, professeur distingué Gene K. Beare de génie biomédical.
Jackrel et son équipe se sont concentrés sur Matrin-3, une protéine peu étudiée ayant des implications potentiellement importantes sur la santé. Normalement, la protéine aide à réguler les acides nucléiques, la survie cellulaire, la différenciation et l’expression des gènes. Les mutations de Matrin-3 peuvent provoquer un mauvais repliement et des fonctions anormales.
Au fil du temps, les protéines mal repliées peuvent perturber la fonction nerveuse et contribuer aux maladies neurodégénératives telles que la SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, et la FTD, un type de démence causée par des lésions des neurones des lobes frontaux et temporaux du cerveau.
Pour mieux comprendre le processus de la maladie et explorer les traitements potentiels, Jackrel et son équipe ont cherché à dresser un tableau clair de Matrin-3, un défi qui a mis des années à être surmonté.
L’un des principaux obstacles consistait à trouver un moyen de séparer chimiquement la protéine du reste de la cellule. Après de nombreux essais et erreurs, Sprunger a pu isoler des échantillons purs de Matrin-3.
« La purification de Matrin-3 a été une partie très formatrice de mes études supérieures », a déclaré Sprunger. « Je savais que cela allait être un défi et j'ai fini par passer plus de deux ans à résoudre ce processus. J'étais sur le point d'abandonner lorsque nous avons finalement trouvé une approche qui fonctionnait. »
L’équipe a ensuite utilisé la microscopie électronique avancée pour caractériser les formes des assemblages de protéines. « Nous avons trouvé de minuscules sphères qui semblaient se transformer naturellement en formes ressemblant à des vers », a déclaré Jackrel. « Nous n'avions jamais vu ce type de formes auparavant, c'était donc notre premier indice que quelque chose d'inhabituel se produisait. »
En collaboration avec Pappu et Shinn par l’intermédiaire du Centre des condensats biomoléculaires, l’équipe a déterminé que la transition des sphères aux vers se produit probablement par un processus appelé séparation des microphases.
Lorsque la protéine Matrin-3 non mutée était mélangée à de l’ARN, les assemblages ressemblant à des vers se raccourcissaient considérablement. « Matrin-3 est une protéine liant l'ARN, il était donc important pour nous d'étudier cette interaction », a déclaré Jackrel.
Les versions mutées de la protéine trouvée dans la maladie ont également formé des sphères et des vers, mais leur longueur est restée largement inchangée lorsqu'elles ont été exposées à l'ARN. « Les mutations associées à la SLA semblent rendre ces protéines en forme de ver plus résistantes au changement », a déclaré Jackrel. « Cela pourrait faire partie du processus pathologique. »
Avec une méthode fiable pour purifier Matrin-3, ainsi que de nouvelles façons d'imager la protéine dans les cellules vivantes, le laboratoire de Jackrel prévoit de poursuivre les expériences pour mieux comprendre le rôle de la protéine dans la santé et la maladie. Il est également probable que la séparation des microphases soit un phénomène répandu qui n’a pas été bien étudié en raison de la très petite taille de ces assemblages, c’est pourquoi ils étudient également cette idée de manière plus large.
« Le travail de Macy pour purifier la protéine et découvrir comment étudier expérimentalement ces assemblages extrêmement petits a constitué une avancée majeure pour notre laboratoire et pour l'étude des causes profondes de la SLA », a déclaré Jackrel. « Nous sommes ravis de franchir les prochaines étapes. »
