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Des scientifiques ont découvert les premiers signes biologiques de l'autisme

SciTechDaily

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont découvert que les différences de gravité de l’autisme sont liées au développement du cerveau de l’embryon, les organoïdes cérébraux de plus grande taille étant corrélés à des symptômes d’autisme plus graves. Cette découverte des bases biologiques de l’autisme pourrait conduire à des thérapies ciblées.

Un cerveau inhabituellement gros peut être le premier signe de l'autisme – et visible dès le premier trimestre, selon une étude récente menée par l'UCSD.

Certains enfants atteints d’autisme profond sont confrontés tout au long de leur vie à des défis en termes de compétences sociales, linguistiques et cognitives, y compris l’incapacité de parler. En revanche, d’autres présentent des symptômes plus légers qui peuvent s’améliorer avec le temps.

La disparité des résultats restait jusqu’à présent un mystère pour les scientifiques. Une nouvelle étude, publiée dans Autisme moléculaire L'étude, menée par des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego, est la première à apporter des éclaircissements sur la question. Parmi ses conclusions : la base biologique de ces deux sous-types de troubles du spectre autistique se développe au cours des premières semaines et des premiers mois du développement embryonnaire.

Les chercheurs ont utilisé des cellules souches pluripotentes inductibles (iPSC) dérivées d'échantillons sanguins de 10 tout-petits autistes et de six « témoins » neurotypiques du même âge. Capables d'être reprogrammées en n'importe quel type de cellule humaine, ils ont utilisé les iPSC pour créer des organoïdes corticaux cérébraux (BCO) – des modèles du cortex cérébral pendant les premières semaines du développement embryonnaire. Les véritables « mini-cerveaux » développés à partir des cellules souches des tout-petits autistes sont devenus beaucoup plus gros – environ 40 % – que ceux des témoins neurotypiques, démontrant la croissance qui s'est apparemment produite au cours du développement embryonnaire de chaque enfant.

Lien entre la prolifération cérébrale et la gravité de l'autisme

« Nous avons constaté que plus la taille du BCO embryonnaire était importante, plus les symptômes sociaux ultérieurs de l’autisme de l’enfant étaient graves », a déclaré Eric Courchesne, chercheur principal de l’étude et codirecteur du Centre d’excellence pour l’autisme du département des neurosciences de l’Université de Californie à San Diego. « Les tout-petits atteints d’autisme profond, qui est le type d’autisme le plus grave, présentaient la plus grande prolifération de BCO au cours du développement embryonnaire. Ceux qui présentaient des symptômes sociaux d’autisme légers n’avaient qu’une prolifération légère. »

Alysson Muotri

Organoïdes corticaux cérébraux (BCO) créés par le Dr Alysson Muotri, présentés sur une photo d'archives de 2019. Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont utilisé des cellules souches de tout-petits autistes et ont créé des BCO à partir de celles-ci. Ils ont découvert que les cellules souches des tout-petits autistes se développaient en BCO plus grands. Les tout-petits autistes avaient également des volumes cérébraux plus importants, selon l'IRM. Crédit : UC San Diego Health Sciences

Graphique organoïde d’autisme

En utilisant des organoïdes corticaux cérébraux (BOC) et une imagerie sociale complète du cerveau, un suivi oculaire social et des tests de comportement social, Courchesne et ses collègues ont découvert que l'autisme profond commence au cours de l'embryogenèse. Plus la prolifération de BCO embryonnaires est importante, plus les symptômes sociaux de l’autisme sont graves chez les tout-petits. Les tout-petits atteints d'autisme profond, qui est le type d'autisme le plus grave, présentent la prolifération de BCO la plus extrême au cours du développement embryonnaire. Crédit : Sciences de la santé de l’UC San Diego

Parallèlement, plus un BCO présentait une croissance excessive, plus on retrouvait une croissance excessive dans les régions sociales du cerveau de l'enfant autiste profond et moins l'enfant prêtait attention aux stimuli sociaux. Ces différences étaient évidentes lorsqu'on les comparait aux normes de centaines de milliers de tout-petits étudiés par le Centre d'excellence pour l'autisme de l'Université de Californie à San Diego. De plus, les BCO des tout-petits atteints d'autisme profond grandissaient trop vite et étaient trop gros.

« Plus le cerveau est gros, mieux ce n'est pas nécessairement vrai », a reconnu Alysson Muotri, Ph.D., directrice du centre de recherche orbitale sur les cellules souches spatiales intégrées du Sanford Stem Cell Institute à l'université. Muotri et Courchesne ont collaboré à l'étude, Muotri contribuant à son protocole exclusif de développement de BCO qu'il a récemment partagé via une publication dans Protocoles de la natureainsi que son expertise en mesure du BCO.

Implications pour la thérapie et la recherche ultérieure

Étant donné que les symptômes les plus importants de l’autisme profond et de l’autisme léger se manifestent dans les domaines affectif et de la communication, mais à des degrés de gravité différents, « il est urgent de comprendre les différences dans les origines embryonnaires de ces deux sous-types d’autisme », a déclaré Courchesne. « Cette compréhension ne peut venir que d’études comme la nôtre, qui révèlent les causes neurobiologiques sous-jacentes de leurs difficultés sociales et le moment où elles apparaissent. »

Alysson Muotri

Organoïdes corticaux cérébraux (BCO) créés par le Dr Alysson Muotri, présentés sur une photo d'archives de 2019. Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont utilisé des cellules souches de tout-petits autistes et ont créé des BCO à partir de celles-ci. Ils ont découvert que les cellules souches des tout-petits autistes se sont développées en BCO plus grands. Les tout-petits autistes avaient également des volumes cérébraux plus importants, selon l'IRM. Crédit : UC San Diego Health Sciences

Mirian AF Hayashi, Ph.D., professeur de pharmacologie à l’Université fédérale de São Paulo au Brésil, et son doctorant João Nani ont identifié une cause potentielle de la prolifération des BCO. Ils ont découvert que la protéine/enzyme NDEL1, qui régule la croissance du cerveau embryonnaire, était réduite dans les BCO des personnes atteintes d’autisme. Plus l’expression était faible, plus les BCO étaient agrandis.

« Déterminer que NDEL1 ne fonctionnait pas correctement a été une découverte clé », a déclaré Muotri.

Courchesne, Muotri et Hayashi espèrent maintenant identifier d'autres causes moléculaires de la prolifération cérébrale dans l'autisme – des découvertes qui pourraient conduire au développement de thérapies facilitant le fonctionnement social et intellectuel des personnes atteintes de la maladie.

Les co-auteurs de l'étude sont Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo et Janaina S. de Souza.

Ce travail a été soutenu par des subventions de l'Institut national de la surdité et des troubles de la communication, du Instituts nationaux de la santé, le California Institute for Regenerative Medicine et la Hartwell Foundation. Nous remercions les parents des tout-petits de San Diego dont les cellules souches ont été reprogrammées en BCO.

Divulgations : Muotri est co-fondateur et détient une participation dans TISMOO, une société dédiée à l'analyse génétique et à l'organogenèse du cerveau humain, se concentrant sur les applications thérapeutiques personnalisées pour les troubles du spectre autistique et d'autres troubles neurologiques d'origine génétique. Les termes de cet accord ont été examinés et approuvés par l'Université de Californie à San Diego conformément à ses politiques en matière de conflits d'intérêts. Eichler est membre du conseil consultatif scientifique de Variant Bio, Inc. Les autres auteurs n'ont aucun conflit d'intérêts à déclarer.

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