Modèle 3D transparent montrant l’axone (rouge), le motoneurone spinal moyen (vert) et les astrocytes convergeant vers la synapse (jaune). Crédit : Centre de neuromédecine translationnelle, Université de Rochester et Université de Copenhague
Les scientifiques ont créé l’une des images 3D les plus détaillées du synapse, le carrefour important où les neurones communiquent entre eux par un échange de signaux chimiques. Ces modèles à l’échelle nanométrique aideront les scientifiques à mieux comprendre et étudier les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington et la schizophrénie.
La nouvelle étude apparaît dans la revue PNAS et a été rédigé par une équipe dirigée par Steve Goldman, MD, Ph.D., codirecteur du Centre de neuromédecine translationnelle de l’Université de Rochester et de l’Université de Copenhague. Les résultats représentent une avancée technique importante qui permet aux chercheurs d’étudier les différentes cellules qui convergent au niveau des synapses individuelles à un niveau de détail jamais atteint auparavant.
« C’est une chose de comprendre la structure de la synapse à partir de la littérature, mais c’en est une autre de voir de vos propres yeux la géométrie précise des interactions entre les cellules individuelles », a déclaré Abdellatif Benraiss, Ph.D., professeur agrégé de recherche à le Centre de neuromédecine translationnelle et co-auteur de l’étude. « La capacité de mesurer ces environnements extrêmement petits est un domaine jeune et pourrait potentiellement faire progresser notre compréhension d’un certain nombre de maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques dans lesquelles la fonction synaptique est perturbée. »
Les chercheurs ont utilisé cette nouvelle technique pour comparer le cerveau de souris saines à celui de souris porteuses du gène mutant responsable de la maladie de Huntington. Des recherches antérieures menées dans le laboratoire de Goldman ont montré que les astrocytes dysfonctionnels jouent un rôle clé dans la maladie. Les astrocytes font partie d’une famille de cellules de soutien du cerveau appelées cellules gliales et aident à maintenir un environnement chimique approprié au niveau de la synapse.
Les chercheurs se sont concentrés sur les synapses qui impliquent les motoneurones épineux moyens, la perte progressive de ces cellules est une caractéristique de la maladie de Huntington. Les chercheurs ont d’abord dû identifier les synapses cachées dans l’enchevêtrement de trois cellules différentes qui convergent vers le site : l’axone pré-synaptique d’un neurone distant ; sa cible, le motoneurone épineux moyen post-synaptique ; et les processus fibreux d’un astrocytes voisin.
Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé des virus pour attribuer des étiquettes fluorescentes distinctes aux axones, aux motoneurones et aux astrocytes. Ils ont ensuite retiré les cerveaux, photographié les zones d’intérêt par microscopie multiphotonique et utilisé une technique appelée marquage infrarouge qui utilise des lasers pour créer des points de référence dans le tissu cérébral, ce qui a permis aux chercheurs de déplacer ultérieurement les cellules d’intérêt.
L’équipe a ensuite examiné le tissu cérébral à l’aide d’un microscope électronique à balayage en série situé à l’Université de Copenhague, un outil de recherche créé pour étudier les plus petites structures du cerveau. L’appareil utilise un couteau en diamant pour retirer et imager en série des tranches ultrafines de tissu cérébral, créant ainsi des modèles 3D à l’échelle nanométrique des cellules marquées et de leurs interactions au niveau de la synapse.
« Les modèles révèlent la géométrie et les relations structurelles entre les astrocytes et leurs synapses partenaires, ce qui est important car ces cellules doivent interagir d’une manière spécifique au niveau de la synapse », a déclaré Carlos Benitez Villanueva, Ph.D., associé principal au Center for Translational. Neuromédecine et premier auteur de l’étude. « Cette approche nous donne la capacité de mesurer et de décrire la géométrie de l’environnement synaptique, et de le faire en fonction de la maladie gliale. »
Dans le cerveau de souris en bonne santé, l’équipe a observé que les processus astrocytaires engageaient et enveloppaient complètement l’espace autour de la synapse en forme de disque, créant ainsi un lien étroit. En revanche, les astrocytes des souris Huntington n’étaient pas aussi efficaces pour investir ou séquestrer la synapse, laissant ainsi de grandes lacunes. Ce défaut structurel permet au potassium et au glutamate, des produits chimiques qui régulent la communication entre les cellules, de s’échapper de la synapse, perturbant potentiellement la communication normale entre cellules.
Le dysfonctionnement des astrocytes a été associé à d’autres affections, notamment la schizophrénie, la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale. Les chercheurs pensent que cette technique pourrait grandement améliorer notre compréhension de la base structurelle précise de ces maladies. En particulier, ils soulignent que cette technique pourrait être utilisée pour évaluer l’efficacité des stratégies de remplacement cellulaire, qui remplacent les cellules gliales malades par des cellules saines, pour traiter ces maladies.
Parmi les autres co-auteurs figurent Hans Stephensen et Jon Sporring de l’Université de Copenhague, ainsi que Rajmund Mokso de l’Université de Lund en Suède. L’étude a été financée par la Fondation Novo Nordisk et la Fondation Lundbeck.
