Un cas grave de COVID-19 provoque une thrombose capillaire pulmonaire précoce, entraînant une détresse respiratoire, des études mettant l’accent sur un traitement anticoagulant rapide pour atténuer les complications.
Des scientifiques de l’Université de São Paulo ont découvert que les cas graves de COVID-19 sont principalement causés par des lésions des petits vaisseaux sanguins des poumons, résultant de l’infection par le SRAS-CoV-2.
La formation de caillots sanguins (thrombose) dans les petits vaisseaux sanguins des poumons est le résultat précoce d’une maladie grave. COVID 19survenant souvent avant les difficultés respiratoires causées par des dommages étendus aux sacs aériens, selon une étude brésilienne rapportée dans un article publié dans le Journal de physiologie appliquée. Les examens post-mortem de neuf personnes décédées des suites d’une forme grave de COVID-19 ont révélé un schéma distinct de changements dans la structure des vaisseaux sanguins pulmonaires et une thrombose.
Pour la première fois, l’article décrit les aspects subcellulaires des lésions endothéliales et des phénomènes thrombotiques associés provoqués par l’infection. Il note l’impact de l’inflammation aiguë sur la circulation microvasculaire pulmonaire en tant que facteur clé des formes graves de COVID-19, contribuant ainsi à une compréhension plus approfondie de la physiopathologie de la maladie et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
« Cette étude a fourni la preuve finale de ce que nous avions souligné depuis le tout début de la pandémie : que le COVID-19 grave est une maladie thrombotique. Le virus SRAS-CoV-2 a un tropisme pour (est attiré par) l’endothélium, la couche de cellules qui tapisse les vaisseaux sanguins. Lorsqu’elle envahit les cellules endothéliales, elle affecte d’abord la circulation microvasculaire. Le problème commence dans les capillaires des poumons (les minuscules vaisseaux sanguins qui entourent les alvéoles), suivie d’une coagulation dans les vaisseaux plus gros qui peuvent atteindre n’importe quel autre organe », a déclaré la pneumologue Elnara Negri, première auteure de l’article et professeur à la faculté de médecine de l’Université de São Paulo (FM-USP). Elle a été l’une des premières chercheuses au monde à conclure que les formes graves du COVID-19 sont une maladie thrombotique.
Les chercheurs de l’USP ont analysé les tissus pulmonaires de neuf patients décédés du COVID-19. Crédit : Elia Caldini
Dans l’étude, soutenue par la FAPESP, les chercheurs ont utilisé la microscopie électronique à transmission et à balayage pour observer les effets du virus sur les cellules endothéliales pulmonaires de patients gravement atteints de COVID-19 décédés à l’Hospital das Clínicas, le complexe hospitalier géré par FM-USP. .
Les neuf échantillons obtenus par autopsies mini-invasives présentaient une prévalence élevée de microangiopathie thrombotique – des caillots sanguins microscopiques dans les petites artères et capillaires pouvant entraîner des lésions organiques et des lésions tissulaires ischémiques. Les échantillons provenaient de patients hospitalisés entre mars et mai 2020, ayant nécessité une intubation et des soins intensifs, et décédés des suites d’une hypoxémie réfractaire et d’une insuffisance respiratoire aiguë.
Il convient de noter qu’aucun des patients inclus dans l’étude n’a été traité avec des anticoagulants, car cela ne faisait pas partie du protocole de traitement du COVID-19 à l’époque. Aucun vaccin contre la COVID-19 n’était non plus disponible au cours de cette période.
Excrétion du glycocalyx endothélial
Negri a expliqué que l’endothélium est lui-même tapissé d’une couche de glycoprotéines semblable à un gel appelée glycocalyx, qui agit comme une barrière pour réguler l’accès des macromolécules et des cellules sanguines à la surface endothéliale. Cette barrière empêche la coagulation dans les vaisseaux sanguins en inhibant l’interaction des plaquettes avec l’endothélium.
« Des études antérieures menées par Helena Nader à l’UNIFESP (l’Université fédérale de São Paulo) a montré que le SRAS-CoV-2 envahit les cellules principalement en se liant au récepteur ACE-2 (une protéine à la surface de divers types de cellules, y compris les cellules épithéliales et endothéliales du système respiratoire) mais avant cela, il se lie à l’héparane sulfate (un polysaccharide), un composant majeur du glycocalyx des cellules endothéliales. Lorsqu’il envahit l’endothélium, il déclenche l’excrétion et la destruction du glycocalyx, entraînant une exposition des tissus et une coagulation intravasculaire. Le processus commence dans la microcirculation », a expliqué Negri.
Étant donné que le virus agit initialement sur la microcirculation pulmonaire, les examens de contraste effectués pendant la pandémie pour rechercher la présence de caillots sanguins dans les plus gros vaisseaux chez les patients atteints d’une forme grave du COVID-19 n’ont pas permis de détecter le problème à un stade précoce, a-t-elle ajouté. Cependant, le dysfonctionnement endothélial est un phénomène clé dans le COVID-19 puisqu’il est directement associé à l’activation de la réponse inflammatoire caractéristique de la maladie.
« L’invasion virale massive et la destruction de l’endothélium brisent la barrière endothéliale et altèrent le recrutement des cellules immunitaires circulantes, activant les voies associées à la thrombogenèse et à l’inflammation », a-t-elle déclaré.
Dans l’étude, les chercheurs ont découvert que les lésions endothéliales avaient tendance à précéder deux processus courants en cas de détresse respiratoire : une fuite importante de la membrane alvéolaire-capillaire et une accumulation intra-alvéolaire de fibrine (associée à la coagulation sanguine et à la cicatrisation des plaies).
Une étude du même groupe de la FM-USP, dirigée par Thais Mauad et incluant la transcriptomique (analyse de tous ARN transcriptions, codantes et non codantes), ont montré que plusieurs voies associées à la coagulation sanguine et à l’activation des plaquettes avaient été activées avant l’inflammation des poumons des patients présentant des lésions alvéolaires.
L’analyse a également confirmé que la coagulation n’était pas typique du processus habituel déclenché par l’activation des facteurs de coagulation. « Dans le cas du COVID-19, la coagulation est due à une lésion endothéliale et exacerbée par la NETose (un mécanisme immunitaire impliquant la mort cellulaire programmée via la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles ou TNE), des globules rouges dysmorphiques et l’activation des plaquettes, ce qui rend le sang plus épais et entraîne de nombreuses complications », a déclaré Negri.
Lorsque le sang est épais et hautement thrombogène, a-t-elle ajouté, le patient doit rester hydraté, alors que les lésions alvéolaires diffuses dans les syndromes de détresse respiratoire aiguë dues à d’autres causes nécessitent une hydratation réduite. « En outre, le timing et le contrôle rigoureux de l’anticoagulation sont fondamentaux », a-t-elle souligné.
Une autre étude menée par le même groupe de chercheurs, dont Marisa Dolhnikoff et Elia Caldini, a montré que les lésions pulmonaires en cas de COVID-19 sévère étaient associées au degré de NETose : plus le niveau de TNE dans le tissu pulmonaire obtenu par autopsie est élevé, plus les poumons ont été endommagés.
Negri a déclaré qu’elle a commencé à soupçonner qu’il y avait un lien entre le COVID-19 et la thrombose au début de la pandémie lorsqu’elle a remarqué un phénomène rappelant son expérience il y a une trentaine d’années avec des patients présentant une coagulation microvasculaire après une opération à cœur ouvert avec circulation extracorporelle et oxygénateur à bulles. , n’est plus utilisé car il provoque des dommages endothéliaux.
« C’était une technique largement utilisée il y a 30 ans, mais elle provoque des lésions pulmonaires très similaires à celles observées dans le cas du COVID-19. Donc je l’avais déjà vu. Outre la lésion pulmonaire, une autre similitude est la survenue de phénomènes thrombotiques périphériques, comme des orteils rouges par exemple », a-t-elle déclaré.
« À mesure que le COVID-19 grave s’installe, la baisse des niveaux d’oxygène dans le sang est secondaire à une thrombose capillaire pulmonaire. Au départ, il n’y a pas d’accumulation de liquide dans les poumons, qui ne sont pas « saturés » et ne perdent pas leur souplesse ou leur élasticité. Cela signifie que les poumons des patients atteints d’une forme sévère de COVID-19 ne ressemblent pas à des éponges pleines de liquide, comme c’est le cas dans le cas du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) les patients. Au contraire, l’insuffisance respiratoire associée au COVID-19 sévère implique une déshydratation des poumons. Les alvéoles se remplissent d’air mais l’oxygène ne peut pas pénétrer dans la circulation sanguine à cause de la coagulation capillaire. Cela conduit à ce que nous appelons une « hypoxie heureuse », dans laquelle les patients ne ressentent pas d’essoufflement et ne réalisent pas que leur saturation en oxygène est dangereusement basse.
En observant l’intubation d’un patient atteint d’une forme grave du COVID-19, Negri s’est rendu compte que le traitement de tels cas devrait être totalement différent de ce qu’il était au début de la pandémie. « Le secret pour traiter les patients atteints d’une forme grave du COVID-19 est de les maintenir hydratés et d’utiliser un anticoagulant à la bonne dose, c’est-à-dire la dose requise en milieu hospitalier au début de la désaturation en oxygène, c’est-à-dire de faibles niveaux d’oxygène dans le sang », a-t-elle déclaré. dit. « Après cela, la dose thérapeutique d’anticoagulant doit être calculée quotidiennement sur la base d’analyses sanguines, toujours en milieu hospitalier pour éviter tout risque hémorragique. La prophylaxie est nécessaire pendant une moyenne de quatre à six semaines après la sortie, car c’est le temps qu’il faut à l’endothélium pour se régénérer.
Ce protocole d’hydratation et d’anticoagulation est nécessaire car, contrairement à d’autres types de SDRA dans lesquels l’oxygène présent dans les poumons est empêché de pénétrer dans la circulation sanguine principalement par une inflammation alvéolaire, les lésions endothéliales capillaires pulmonaires sont le principal obstacle au début d’une forme grave de COVID-19. elle a expliqué.
« Personne ne connaissait cette différence entre le COVID-19 et les autres types de SDRA au tout début de la pandémie. C’est en effet la raison pour laquelle tant de patients italiens sont décédés dans les unités de soins intensifs (unités de soins intensifs), Par exemple. Le protocole de traitement utilisé à l’époque était différent », se souvient-elle.
En 2020, avant que l’étude ne soit publiée dans le Journal de physiologie appliquée, Negri et son groupe avaient déjà observé que l’utilisation de l’héparine anticoagulante améliorait la saturation en oxygène chez les patients critiques. En 2021, en collaboration avec des collègues de plusieurs pays, ils ont mené un essai clinique randomisé dans lequel ils ont réussi à démontrer que le traitement à l’héparine réduisait la mortalité grave du COVID-19. Les résultats ont été publiés dans le Journal médical britannique.
« Cette étude a contribué à un changement global dans les directives de traitement du COVID-19 en montrant que le risque de mortalité par COVID-19 a chuté de 78 % lorsque l’anticoagulation a été commencée chez les patients qui avaient besoin d’un supplément d’oxygène mais n’étaient pas encore en soins intensifs », a déclaré Negri. .
Le dysfonctionnement endothélial doit être inversé sans délai en cas de forme grave du COVID-19, à l’aide d’un anticoagulant, a-t-elle expliqué. « La coagulation du sang doit être arrêtée le plus tôt possible afin d’éviter le développement d’une détresse respiratoire aiguë et d’autres conséquences de la maladie, comme les problèmes désormais connus sous le nom de COVID long », a-t-elle déclaré.
Un article récemment publié dans Médecine naturelle par des chercheurs affiliés à des institutions au Royaume-Uni renforce la nature thrombotique de la maladie, rapportant une étude dans laquelle les seuls marqueurs pronostiques longs du COVID identifiés étaient le fibrinogène et les D-dimères, des protéines associées à la coagulation.
« L’étude montre que le COVID long résulte d’une thrombose insuffisamment traitée. Le problème de microcirculatoire peut persister dans plusieurs organes, dont le cerveau, le cœur et les muscles, comme si le patient faisait de petites crises cardiaques », a déclaré Negri.
L’étude a été financée par la Fondation de recherche de São Paulo.
