Deux des plus grands essais cliniques de ce type ont anéanti les espoirs selon lesquels un « médicament miracle » pour le diabète et la perte de poids pourrait également agir de manière magique sur la maladie d'Alzheimer.
Une dose quotidienne de sémaglutide oral n'a pas retardé la progression de la maladie neurodégénérative, ont rapporté les auteurs de l'étude le 3 décembre lors de la conférence sur les essais cliniques sur la maladie d'Alzheimer à San Diego.
Les résultats sont « très décevants », déclare Daniel Drucker, endocrinologue à l'Université de Toronto qui n'a pas participé aux essais. Ses recherches ont jeté les bases du développement du sémaglutide et d’autres médicaments GLP-1, vendus sous les marques Ozempic, Rybelsus, Mounjaro et autres. De tels médicaments ont été présentés comme quelque chose qui « marche pour tout », dit Drucker. Les gens sur le terrain se sont demandé s'il existait des médicaments GLP-1 je ne pouvais pas faire. « La réponse, dit-il, est oui. »
Les nouveaux résultats représentent un « revers indéniable », déclare Paul Edison, neuroscientifique à l'Imperial College de Londres, qui n'a pas participé aux travaux. Et ils font suite à un récent coup porté par un essai clinique sur les GLP-1 et la maladie de Parkinson qui a également montré que le traitement médicamenteux ne semblait pas aider.
Les scientifiques n'ont pas abandonné les médicaments pour ces maladies, mais ils devront changer de cap, en se concentrant sur les nouvelles questions de recherche sur le GLP-1 stimulées par les résultats des essais. Cela pourrait inclure la détermination de la meilleure dose, du meilleur moment et de la meilleure population pour le traitement – et même de nouvelles idées de retour à la planche à dessin, comme la façon de développer de nouveaux médicaments qui passent plus facilement dans le cerveau.
Trouver la réponse à ces questions prendra du temps et beaucoup plus de recherches, dit Drucker. D’ici là, les scientifiques devront tenir compte de la nouvelle réalité à laquelle sont confrontés les médicaments GLP-1 en tant que candidats thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives. «Je ne pense pas que le secteur soit arrêté dans son élan», dit-il. Mais « nous devons repenser notre stratégie et prendre du recul ».
Premier espoir
Pendant des années, les médicaments GLP-1 ont été présentés comme des médicaments miracles, et ce n’est pas un mystère. En plus d’aider les gens à gérer leur glycémie et de provoquer parfois une perte de poids importante, les médicaments peuvent également traiter toutes sortes d’autres maladies.
Les scientifiques qui étudient ces médicaments ont signalé des améliorations dans les maladies cardiovasculaires, les maladies du foie, les migraines, l’apnée du sommeil et bien plus encore. Les médicaments peuvent également réduire le risque de troubles liés à la consommation de drogues et d’alcool. Les médicaments GLP-1, qui imitent une ou plusieurs hormones intestinales, agissent sur le corps d’une manière à la fois connue et encore à découvrir. Ils peuvent supprimer l’appétit, ralentir la digestion et semblent également réduire l’inflammation. Et certaines preuves suggèrent que les médicaments pourraient également protéger le cerveau.
Il y a des raisons d'enthousiasmer le GLP-1 lorsqu'il s'agit de traiter les maladies neurologiques, explique David Standaert, neurologue à l'Université d'Alabama à Birmingham. L'excès de sucre, ou glucose, dans le sang est un facteur de risque à la fois pour la maladie de Parkinson et pour la maladie d'Alzheimer, dit-il, donc « le contrôle du glucose semble être bénéfique ».
Des études animales, des preuves anecdotiques et des données réelles suggèrent que les médicaments pourraient bénéficier aux personnes souffrant de troubles cognitifs. Et un petit essai clinique mené auprès de personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer a révélé des signes de ralentissement du déclin cognitif chez les personnes traitées avec le liraglutide, un médicament GLP-1 de première génération, rapporte l'équipe d'Edison le 1er décembre. Médecine naturelle.
Les expériences des patients avec ces médicaments ajoutent du poids à l’idée. « Les gens disent que je me sens plus vif. Mon cerveau fonctionne mieux. J'ai moins de brouillard cérébral dû au COVID », explique Drucker. Mais ces rapports anecdotiques « ne remplacent pas un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de grande puissance », souligne-t-il. C’est l’étalon-or pour déterminer si un traitement particulier offre aux patients un bénéfice par rapport à un placebo.
Comme le montrent les nouveaux résultats sur la maladie d'Alzheimer, il existe un décalage entre les résultats de grandes études comme celles-ci et d'autres preuves indiquant des bénéfices potentiels. Les variations dans les détails de l’étude, y compris les types de médicaments étudiés, la durée et la manière dont ils ont été pris, peuvent obscurcir une image déjà floue. Le lixisénatide, un médicament GLP-1, par exemple, semble offrir une légère protection contre l'aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson, ont rapporté des chercheurs en 2024 dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. Mais près de deux ans d'injections hebdomadaires d'exénatide, un médicament GLP-1, n'ont pas atténué les symptômes de la maladie, ont rapporté des chercheurs dans l'étude. Lancette en février.
« Ces essais ont été en quelque sorte un échec », déclare Standaert. Ils n’ont pas encore réellement démontré que les médicaments GLP-1 peuvent modifier l’évolution des maladies neurologiques.
Des résultats décevants
La maladie d'Alzheimer touche plus de 7 millions d'Américains, et les scientifiques prédisent que ce nombre pourrait presque doubler d'ici 2050. Malgré des recherches intenses menées au fil des décennies, il n'existe aucun remède contre la maladie d'Alzheimer, et les traitements disponibles les plus récents ne retardent la progression de la maladie que d'environ 30 pour cent. «Nous voulons absolument ralentir encore plus le déclin», déclare Reisa Sperling, neurologue au Brigham and Women's Hospital de Boston.
Les deux nouveaux essais GLP-1, appelés évoque et évoque+, ont inclus près de 4 000 personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Les participants avaient en moyenne 70 ans et prenaient soit une pilule quotidienne de sémaglutide, soit un placebo pendant environ deux ans. Les chercheurs ont suivi l’évolution de la maladie chez chaque personne. Chez un sous-groupe de patients, ils ont constaté une légère diminution de certains biomarqueurs de la maladie d'Alzheimer, des protéines pouvant indiquer la présence de la maladie. Ils ont également observé une baisse d’un biomarqueur inflammatoire clé.
Mais cela ne s'est pas traduit par des bénéfices cliniques, a déclaré Jeffrey Cummings, responsable des essais et neurologue à l'Université du Nevada à Las Vegas, lors de la réunion. « Nous n’avons pas obtenu le bénéfice cognitif correspondant que nous avions espéré », a-t-il déclaré. Lors d’un test mesurant les changements dans la démence clinique avant et après le traitement, il n’y avait aucune différence entre le médicament et le placebo.
Regarder les données réelles apparaître à l'écran lors de la réunion était un peu déprimant, dit Sperling. « On pouvait clairement voir que [patients] n’avait aucun bénéfice clinique. Parfois, lorsque les essais cliniques donnent des résultats décevants, dit-elle, les gens se demandent s'il y a eu des problèmes avec la conception de l'étude. « Ce n'était pas le cas ici », dit-elle. « Il s’agit d’une série d’essais très bien menés qui nous ont donné une réponse claire. » À ce stade précoce de la maladie, le sémaglutide n'était pas suffisant pour ralentir la progression de la maladie d'Alzheimer, dit-elle.
L'équipe de recherche, qui dispose des résultats depuis seulement environ deux semaines, prévoit d'approfondir les données et de présenter davantage de résultats lors des conférences sur les maladies d'Alzheimer et de Parkinson l'année prochaine, a déclaré Cummings.
Il existe une longue liste d’explications raisonnables expliquant pourquoi le sémaglutide a pu échouer, explique Drucker. En ce qui concerne les maladies neurodégénératives, les médicaments GLP-1 pourraient être plus efficaces dans un rôle préventif que thérapeutique. Il est également possible que la maladie des participants ait trop progressé pour que le médicament puisse améliorer la santé cérébrale. Ou peut-être du sémaglutide pourrait servir de thérapeutique – mais une quantité insuffisante de médicament s’est glissée dans le cerveau des patients pour faire une différence. « Ce sont toutes des questions auxquelles nous ne connaissons pas la réponse », dit-il.
Les essais soulignent les défis fondamentaux liés au développement de traitements pour les troubles cérébraux, explique Standaert. L’une des difficultés réside dans le fait que les maladies d’Alzheimer et de Parkinson se développent relativement lentement. Cela signifie que les scientifiques ont besoin de grands groupes de personnes et de longues périodes pour observer les effets potentiels d'un traitement.
Un autre défi est que les scientifiques ne connaissent toujours pas toutes les façons dont les médicaments GLP-1 agissent sur le corps et le cerveau. Ce sont des médicaments fascinants pour lesquels les scientifiques ont déjà trouvé de nombreuses utilisations utiles, dit Standaert, « mais cela ne veut pas dire qu'ils guérissent tout ». À ce stade, dit-il, « je pense que nous devons prendre un peu de recul et nous demander : « Comment fonctionnent ces GLP-1 de toute façon ? » » Sperling fait écho à cette pensée. Elle aimerait mieux comprendre si ces médicaments ont une activité biologique claire contre la maladie d'Alzheimer.
Drucker dit qu'il est important de reconnaître quand les GLP-1 échouent dans les essais cliniques. Cela aidera les scientifiques à dresser un portrait plus réaliste des forces et des faiblesses de ces médicaments en tant que traitements pour différentes maladies. Lui et d'autres acteurs du domaine espéraient que les actions des médicaments se traduiraient par des bénéfices pour les personnes atteintes de maladies neurologiques. Mais, dit-il, « nous devons être assez honnêtes dans le domaine du GLP-1 pour admettre que nous avons des revers. Et dans les maladies de Parkinson et d'Alzheimer, nous avons eu des revers. »
