La course est en cours pour fabriquer des médicaments GLP-1 plus rapides, moins chers et meilleurs qui vont au-delà de la réduction des niveaux d'obésité pour traiter certaines de nos conditions les plus difficiles
Les taux d'obésité augmentent aux États-Unis depuis des décennies, mais en 2023, ils sont tombés – du moins en partie à cause de la popularité naissante du sémaglutide «Miracle Drug». Approuvé pour le traitement de l'obésité uniquement en 2021, il est en pénurie et est très coûteux, mais il a déjà eu un impact extraordinaire («comment le sémaglutide et les médicaments similaires fonctionnent ci-dessous).
Pourtant, cela pourrait simplement commencer. Avec de nombreuses entreprises qui courent vers le marché des versions rivales de sémaglutide sous des formes moins chères et plus faciles à prendre, ainsi que des preuves croissantes que les médicaments GLP-1 peuvent cibler une multitude de problèmes de santé, les traitements pourraient avoir un impact qui va bien au-delà de l'inversion de la tendance mondiale de l'obésité croissante et peut-être même de mettre une dent dans les ventes d'alcool. Alors, qu'est-ce qui nous attend pour ces médicaments – et quelles sont les pierres d'achoppement?
Cet article fait partie d'une série spéciale enquêtant sur le boom de l'agoniste GLP-1. Lisez la suite ici.
Un nombre croissant d'études montrent que le sémaglutide semble avoir de nombreux effets bénéfiques en plus de la perte de poids. Par exemple, dans un essai de quatre ans impliquant près de 18 000 personnes, 6,5% des personnes sous sémaglutide avaient une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral, contre 8% de ceux qui recevaient un placebo.
Le traitement peut même réduire de nombreux types d'envie, pas seulement ceux de la nourriture (voir ce que les médicaments GLP-1 nous disent vraiment sur le système de récompense du cerveau?). «Il y a des rapports anecdotiques de personnes réduisant leur apport en alcool considérablement sur le sémaglutide», explique Helen Colhoun à l'Université d'Édimbourg, au Royaume-Uni. «Je pense que c'est l'une des orientations futures potentielles passionnantes.» Bien que ces effets doivent être confirmés par de grands essais, un grand investisseur a récemment vendu des actions dans des sociétés de boissons, en ce qui concerne la consommation d'alcool que davantage de personnes prennent des drogues GLP-1.
Compte tenu des larges avantages pour la santé, il se pourrait que certaines personnes vont mieux prendre ces médicaments pour le reste de leur vie (voir «Endgame Ozempic»). Mais il y a encore beaucoup à découvrir sur les mécanismes par lesquels les médicaments GLP-1 fonctionnent, comme la mesure dans laquelle leur impact est dû aux avantages pour la santé de la réduction de l'obésité. Une étude récente chez les porcs, par exemple, a confirmé que certains des avantages cardiaques des médicaments ne dépendent pas de la perte de poids. Cela est logique étant donné que les récepteurs GLP-1 se trouvent dans tout le corps, y compris dans le cœur. Cependant, c'est une image déroutante, en particulier en ce qui concerne les effets des médicaments sur le cerveau, et que nous commençons à peine à démêler.
Il n'est pas non plus clair si les personnes qui ne sont pas en surpoids pourraient en bénéficier, car peu d'essais ont inclus cette démographie. «Nous aurions besoin de nouveaux essais pour prouver que les médicaments GLP-1 réduisent les maladies cardiaques chez les personnes sans diabète de type 2 ni obésité», explique Daniel Drucker au Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute de Toronto.
Il n'y a aucune preuve que les médicaments GLP-1 peuvent provoquer une perte de poids dans une mesure malsaine, mais ils ne sont généralement pas prescrits aux personnes qui ne sont pas en surpoids. Bien que l'approbation du sémaglutide pour le traitement du diabète de type 2 n'ait pas précisé que les gens doivent être en surpoids pour obtenir une ordonnance – contrairement à ceux qui sont traités pour les maladies cardiaques – dans la pratique, c'est le cas, dit Tricia Tan à l'Imperial College de Londres. «Je ne suis au courant d'aucun clinicien réputé qui initierait l'ozempic chez une personne atteinte de diabète avec un IMC de moins de 25 ans», dit-elle.
Si la perte de poids s'avère indésirable ou excessive dans certains cas, il peut être possible de développer des médicaments GLP-1 qui ne le provoquent pas. En fait, un traitement GLP-1 appelé albiglutide s'est avéré réduire les accidents vasculaires cérébraux et les crises cardiaques avec une perte de poids mineure dans les essais, explique Tan. Cependant, ce médicament n'est plus fabriqué car il n'était pas rentable.
Sociétés pharmaceutiques
Pour l'instant, le coût des médicaments GLP-1 et la nécessité de les injecter restent une barrière pratique majeure à leur utilisation plus large, dit-elle. Mais alors que les brevets commencent à expirer dans certains pays et que la concurrence entre les sociétés pharmaceutiques se réchauffe, les prix devraient baisser. Trente-neuf nouveaux médicaments GLP-1 sont désormais en développement, selon la société de données sur les soins de santé Ozmosi, y compris le rétrustide de médicaments «Triple G», qui se lie au récepteur du glucagon – déclenchant la libération de magasins de matières grasses – ainsi qu'aux récepteurs pour les hormones de satiété GLP-1 et GIP. Le retatrutide semble être encore plus efficace que le tirzépatide pour la perte de poids.
Étant donné que le sémaglutide, le tirzépatide et le rétatrutide sont toutes des protéines et donc plus grandes que la plupart des médicaments, ils ne peuvent normalement pas entrer dans le corps via le tube digestif, d'où le besoin d'injections. La fabrication des protéines est plus difficile que la fabrication de médicaments à petite molécule, et la nécessité de les emballer sous une forme injectable a également contribué à des pénuries.
Il y a un médicament appelé Rybelsus qui se compose de sémaglutide plus une substance appelée salcaprozate, qui permet à du sémaglutide de passer l'intestin, mais il doit être pris une demi-heure avant de manger ou de boire. Rybelsus n'est approuvé que pour le traitement du diabète jusqu'à présent.
Mais un certain nombre d'entreprises pharmaceutiques développent des médicaments GLP-1 à petite molécule qui peuvent être pris comme des pilules standard et dont la fabrication devrait être plus facile à évoluer. «Ceux-ci ont le potentiel d'être beaucoup moins cher», explique John Wilding à l'Université de Liverpool au Royaume-Uni. Un médicament à petite molécule appelé Orforglipron est dans les essais de phase III et pourrait être approuvé l'année prochaine. Il existe également des médicaments à base de protéines en développement qui ne nécessiteraient que des injections mensuelles.
Effets secondaires
D'autres obstacles à l'utilisation plus large des médicaments GLP-1 seront plus difficiles à contourner. Près de la moitié des personnes prenant des médicaments GLP-1 ont des effets secondaires gastro-intestinaux, notamment des nausées, de la diarrhée, des vomissements et de la constipation. Ceux-ci diminuent généralement en quelques jours, mais peuvent persister beaucoup plus longtemps chez quelques personnes. Plus d'un utilisateur sur 20 cesse de prendre les médicaments en raison de tels effets.
On pense que les nausées sont causées par des médicaments GLP-1 affectant directement une partie du cerveau appelée la zone postrema dans la médulls oblongata, explique Lora Heisler à l'Université d'Aberdeen, au Royaume-Uni, qui essaie de trouver des moyens d'empêcher cet effet secondaire. Mais cela pourrait également, par exemple, être le résultat du médicament provoquant le vide plus lentement de l'estomac – comme beaucoup de médicaments GLP-1, nous ne savons tout simplement pas encore.
D'autres effets secondaires indésirables peuvent inclure la perte osseuse et l'atrophie musculaire, pour y remédier, certaines entreprises combinent des médicaments GLP-1 avec ceux conçus pour stimuler la croissance musculaire, avec des résultats prometteurs.
Le résultat de tous ces développements est que le sémaglutide et les médicaments connexes tiennent la promesse d'améliorer la santé de milliards de personnes. Mais cela ne signifie pas que nous pouvons oublier les problèmes qui ont conduit l'obésité à devenir si courante en premier lieu, comme la forte publicité des aliments denses caloriques avec une mauvaise valeur nutritionnelle, explique Colhoun. «Nous devons redoubler les efforts à la population et aux niveaux sociétaux pour réduire les déterminants sociaux de l'obésité», dit-elle. «Il est essentiel que les médicaments anti-obésité ne soient pas considérés comme une panacée.»
Comment ils fonctionnent
Des médicaments tels que le sémaglutide (vendu comme Wegovy pour la perte de poids et l'ozempique pour le diabète), le liraglutide (vendu comme Saxenda et Victoza) et l'exénatide (vendus sous le nom de Byetta) imitent les actions du peptide-1 de glucagon (GLP-1). Cette hormone favorise la sensation de plénitude ou de satiété, après avoir mangé et stimulé la production d'insuline, abaissant la glycémie.
Dans l'ensemble, cela signifie que ces médicaments – techniquement appelés agonistes des récepteurs GLP-1 – réduisent les niveaux de faim, entraînant une réduction de l'apport énergétique des aliments et une perte de poids importante pour la plupart des gens lorsqu'ils sont utilisés à long terme. Récemment, un médicament appelé Tirzepatide (vendu comme Mounjaro et Zepbound) est également venu sur le marché, qui imite GLP-1 plus une autre hormone de satiété, GIP.
Endgame Ozempic
Malheureusement, «Ozempic Rebound» est réel. La plupart des gens retrouvent une grande partie du poids qu'ils ont perdu lorsqu'ils cessent de prendre des drogues GLP-1 et de leurs rendements appétits. Par exemple, un essai en 2022 avec près de 2000 personnes a constaté qu'un an après avoir cessé de prendre du sémaglutide, les participants avaient retrouvé les deux tiers du poids qu'ils avaient perdu auparavant.
«Nous savons que, pour tous les médicaments testés jusqu'à présent pour l'obésité, le retrait du poids est très courant lorsque le traitement est arrêté», explique John Wilding à l'Université de Liverpool, au Royaume-Uni. Cependant, avec une utilisation continue de médicaments GLP-1, la perte de poids est maintenue. Jusqu'à présent, dans l'essai le plus long, les gens ont pris du sémaglutide ou un placebo pendant quatre ans. Ceux de la drogue ont perdu du poids pendant les neuf premiers mois, en moyenne, et après cela, leur poids est resté stable pendant qu'ils continuaient de le prendre.
Compte tenu des autres avantages des médicaments, de nombreuses personnes peuvent mieux rester sur les médicaments GLP-1 indéfiniment, explique Wilding. «Si vous voulez des avantages à long terme, un traitement à long terme est nécessaire.» Les statines sont utilisées de cette manière, sur la base d'essais qui ont également duré quatre ou cinq ans. Mais reprendre du poids après l'arrêt des drogues GLP-1 n'est pas inévitable si les gens changent de style de vie, explique Helen Colhoun à l'Université d'Édimbourg, au Royaume-Uni. «Malheureusement, de nombreuses personnes utilisent cette classe de médicaments pour réduire leur poids sans aucun plan ou conseils alimentaire clair.»
