Kauwe, Pareja-Navarro et al. identifier un mécanisme dépendant de KIBRA pour réparer la plasticité des synapses qui est dérégulée dans les neurones à l’origine de la perte de mémoire dans la tauopathie. L’art décrit la récupération de la plasticité fonctionnelle au niveau des synapses des neurones malgré la toxicité induite par la protéine Tau dans le cerveau. Crédit : Larissa Brown
Une étude révolutionnaire présente un roman Alzheimer stratégie thérapeutique axée sur la restauration de la mémoire par la réparation des synapses endommagées, en tirant parti du rôle critique de la protéine KIBRA. Cette approche s’avère prometteuse pour inverser la perte de mémoire sans s’attaquer directement à l’accumulation de protéines toxiques.
Alors que les médicaments récemment approuvés pour le traitement de la maladie d’Alzheimer semblent prometteurs pour ralentir cette maladie qui prive la mémoire, les traitements actuels sont loin d’être efficaces pour retrouver la mémoire. Ce qu’il faut, ce sont davantage d’options de traitement ciblées pour restaurer la mémoire, a déclaré le professeur adjoint Buck Tara Tracy, PhD, auteur principal d’une étude proposant une stratégie alternative pour inverser les problèmes de mémoire qui accompagnent la maladie d’Alzheimer et les démences associées.
Explorer de nouvelles voies pour le traitement de la maladie d’Alzheimer
Étant donné que la plupart des recherches actuelles sur les traitements potentiels de la maladie d’Alzheimer se concentrent sur la réduction des protéines toxiques, telles que la protéine tau et la bêta-amyloïde, qui s’accumulent dans le cerveau à mesure que la maladie progresse, l’équipe s’est éloignée de cette voie pour explorer une alternative. « Plutôt que d’essayer de réduire les protéines toxiques dans le cerveau, nous essayons d’inverser les dommages causés par la maladie d’Alzheimer afin de restaurer la mémoire », a déclaré Tracy. Les résultats paraissent dans le numéro du 1er février de Le Journal d’Investigation Clinique.
Le travail repose sur une protéine appelée KIBRA, du nom de sa présence dans les reins et le cerveau. Dans le cerveau, elle est principalement localisée au niveau des synapses, qui sont les connexions entre les neurones qui permettent la formation et le rappel des souvenirs. La recherche a montré que KIBRA est nécessaire aux synapses pour former des souvenirs, et l’équipe de Tracy a découvert que les cerveaux atteints de la maladie d’Alzheimer sont déficients en KIBRA.
Le rôle de KIBRA dans la restauration de la mémoire
« Nous nous sommes demandés comment les niveaux inférieurs de KIBRA affectaient la signalisation au niveau synapse, et si une meilleure compréhension de ce mécanisme pourrait donner un aperçu de la façon de réparer les synapses endommagées au cours de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Grant Kauwe, PhD, scientifique du personnel de Buck, co-premier auteur de l’étude. « Ce que nous avons identifié est un mécanisme qui pourrait être ciblé pour réparer la fonction synaptique, et nous essayons maintenant de développer une thérapie basée sur ces travaux. »
L’équipe a d’abord mesuré les niveaux de KIBRA dans le liquide céphalo-rachidien des humains. Ils ont découvert que des niveaux plus élevés de KIBRA dans le liquide céphalo-rachidien, mais des niveaux plus faibles dans le cerveau, correspondaient à la gravité de la démence.
« Nous avons également découvert cette étonnante corrélation entre l’augmentation des niveaux de tau et l’augmentation des niveaux de KIBRA dans le liquide céphalo-rachidien », a déclaré Tracy. « Il était très surprenant de voir à quel point la relation était forte, ce qui montre vraiment que le rôle de KIBRA est affecté par la protéine tau dans le cerveau. » L’équipe explore ce phénomène plus en profondeur, dans l’espoir que KIBRA pourrait être utilisé comme biomarqueur du dysfonctionnement synaptique et du déclin cognitif qui pourrait être utile pour le diagnostic, la planification du traitement et le suivi de la progression de la maladie et de la réponse au traitement.
Résultats prometteurs de la recherche KIBRA
Pour comprendre comment KIBRA affecte les synapses, l’équipe a créé une version fonctionnelle abrégée de la protéine KIBRA. Chez des souris de laboratoire atteintes d’une maladie imitant la maladie d’Alzheimer humaine, ils ont découvert que cette protéine pouvait inverser les troubles de la mémoire associés à ce type de démence. Ils ont découvert que KIBRA sauve les mécanismes qui favorisent la résilience des synapses.
« Fait intéressant, KIBRA a restauré la fonction synaptique et la mémoire chez la souris, même s’il n’a pas résolu le problème de l’accumulation de protéine tau toxique », a déclaré Kristeen Pareja-Navarro, co-premier auteur de l’étude. « Nos travaux soutiennent la possibilité que KIBRA puisse être utilisé comme thérapie pour améliorer la mémoire après le début d’une perte de mémoire, même si la protéine toxique à l’origine des dommages demeure. »
Parallèlement à d’autres traitements existants ou à venir, une thérapie KIBRA pour réparer les synapses pourrait être un complément précieux. « La réduction des protéines toxiques est bien sûr importante, mais la réparation des synapses et l’amélioration de leur fonction sont un autre facteur critique qui pourrait aider », a déclaré Tracy. « C’est ainsi que je vois que cela aura le plus grand impact à l’avenir. »
Les autres chercheurs de Buck impliqués dans l’étude sont : Lei Yao, Jackson H. Chen, Ivy Wong, Helen Cifuentes, Samah Shah et Birgit Schilling.
