Les chercheurs de Duke Health ont découvert que les lésions hépatiques liées au vieillissement pourraient être réversibles en ciblant un type spécifique de mort cellulaire avec un médicament, offrant de l'espoir à des millions de personnes souffrant de maladies du foie aggravées par des stress métaboliques.
Une étude sur des souris offre des résultats prometteurs pour des millions de personnes souffrant d’une maladie hépatique non alcoolique.
Bien qu'il soit l'un des organes les plus robustes du corps, le foie reste vulnérable aux dommages causés par le stress et le vieillissement, qui peuvent entraîner des maladies, des cicatrices importantes et même une défaillance organique. Des chercheurs de Duke Health ont peut-être découvert une méthode pour rajeunir le foie. Dans leur étude, qui a porté sur des souris et des tissus hépatiques humains, l'équipe a découvert que le vieillissement déclenche la mort de cellules hépatiques spécifiques. Ils ont réussi à inverser ce processus de vieillissement chez la souris à l'aide d'un médicament expérimental.
La découverte, qui apparaît dans la revue Vieillissement de la natureest très prometteur pour les millions de personnes qui souffrent de lésions hépatiques plus ou moins importantes – des foies qui sont essentiellement vieux en raison des stress métaboliques liés à un taux de cholestérol élevé, à l’obésité, au diabète ou à d’autres facteurs.
« Notre étude démontre que le vieillissement est au moins partiellement réversible », a déclaré l’auteure principale Anna Mae Diehl, docteure en médecine et professeure émérite de médecine à la faculté de médecine de l’université Duke. « On n’est jamais trop vieux pour aller mieux. »
Comprendre la cirrhose et la MASLD
Diehl et ses collègues ont cherché à comprendre comment la maladie hépatique non alcoolique évolue vers une maladie grave appelée cirrhose, dans laquelle la cicatrisation peut entraîner une défaillance d'organe. Le vieillissement est un facteur de risque clé de cirrhose chez les personnes chez qui on a diagnostiqué une maladie hépatique non alcoolique, connue sous le nom de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, ou MASLD. Un adulte sur trois dans le monde est atteint de cette maladie.
En étudiant le foie des souris, les chercheurs ont identifié une signature génétique distincte de celle des foies âgés. Comparés aux foies jeunes, les organes âgés présentaient une abondance de gènes activés pour provoquer la dégénérescence des hépatocytes, les principales cellules fonctionnelles du foie.
« Nous avons découvert que le vieillissement favorise un type de mort cellulaire programmée dans les hépatocytes appelé ferroptose, qui dépend du fer », a déclaré Diehl. « Les facteurs de stress métaboliques amplifient ce programme de mort, augmentant ainsi les dommages au foie. »
Armés de leur signature génétique de vieux foies, les chercheurs ont analysé le tissu hépatique humain et ont découvert que les foies des personnes diagnostiquées avec l'obésité et le MASLD portaient la signature, et plus leur maladie était grave, plus le signal était fort.
Il est important de noter que des gènes clés dans le foie des personnes atteintes de MASLD étaient fortement activés pour favoriser la mort cellulaire par ferroptose. Cela a donné aux chercheurs une cible définitive.
« Il y a des choses que nous pouvons utiliser pour bloquer cela », a déclaré Diehl.
Tests et résultats avec la Ferrostatine-1
Les chercheurs ont de nouveau utilisé des souris jeunes et âgées avec des régimes alimentaires qui ont provoqué le développement de la MASLD. Ils ont ensuite administré à la moitié des animaux un placebo et à l'autre moitié un médicament appelé Ferrostatine-1, qui inhibe la voie de mort cellulaire.
Après analyse après traitement, les foies des animaux ayant reçu de la Ferrostatine-1 ressemblaient biologiquement à des foies jeunes et sains — même chez les vieux animaux soumis à un régime alimentaire provoquant la maladie.
« C’est une source d’espoir pour nous tous », a déclaré Diehl. « C’est comme si nous avions de vieilles souris qui mangeaient des hamburgers et des frites et que nous avions fabriqué leur foie comme celui de jeunes adolescents qui mangent des hamburgers et des frites. »
Diehl a déclaré que l'équipe a également étudié la manière dont le processus de ferroptose dans le foie affecte la fonction d'autres organes, qui sont souvent endommagés à mesure que la MASLD progresse. La signature génétique a pu faire la différence entre les cœurs, les reins et les pancréas malades et sains, indiquant que les foies endommagés amplifient le stress ferroptotique dans d'autres tissus.
« Ensemble, nous avons montré que le vieillissement aggrave les maladies hépatiques non alcooliques en créant un stress feroptique, et en réduisant cet impact, nous pouvons inverser les dommages », a déclaré Diehl.
Outre Diehl, les auteurs de l'étude incluent Kuo Du, Liuyang Wang, Ji Hye Jun, Rajesh K. Dutta, Raquel Maeso-Díaz, Seh Hoon Oh et Dennis C. Ko.
L'étude a reçu le soutien financier du prix Pinnacle 2021 de l'AASLD, Instituts nationaux de la santé (R01 AA010154, R01 DK077794, R56 DK134334); et Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
