De nouvelles recherches révèlent que les cellules cancéreuses géantes polyploïdes (PGCC), qui peuvent s'adapter et survivre après le traitement, sont la clé de la récidive du cancer. Ces cellules modifient leurs gènes pour se protéger contre le traitement, puis se divisent pour provoquer la repousse de la tumeur. Cibler ces cellules avec des inhibiteurs spécifiques comme p21 pendant le traitement pourrait améliorer les résultats du traitement du cancer.
Les scientifiques ont découvert que les cellules cancéreuses géantes polyploïdes, monstrueusement surdimensionnées et contenant plusieurs noyaux, pourraient être responsables de la récidive de la maladie après un traitement anticancéreux.
Des chercheurs du MUSC Hollings Cancer Center ont réalisé une percée qui pourrait révéler pourquoi le cancer réapparaît parfois chez les patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie.
Les deux formes de thérapie visent à stresser les cellules cancéreuses jusqu’à leur autodestruction. Cependant, ces traitements manquent souvent d’efficacité à long terme car les cellules cancéreuses peuvent s’adapter au stress, s’échapper et permettre à la tumeur de rebondir après un court laps de temps.
Récemment, les scientifiques ont commencé à étudier le rôle des cellules cancéreuses géantes polyploïdes, ou PGCC, dans la récidive du cancer. Bien que ces cellules soient connues des scientifiques depuis l’invention du microscope et aient été observées par des pathologistes dans des tissus cancéreux, leur fonction exacte dans la récidive du cancer restait inconnue.
Dans un article récent du Journal de chimie biologique, une équipe de recherche du MUSC Hollings Cancer Center dirigée par Christina Voelkel-Johnson, Ph.D., rapporte qu'elle a identifié certains gènes que les cellules cancéreuses de la prostate manipulent pour devenir des PGCC, se protégeant ainsi du stress thérapeutique. L’équipe de Hollings a également découvert que les PGCC retrouvaient plus tard leur capacité de division cellulaire, ouvrant ainsi la voie à une récidive du cancer.
Découvertes inattendues lors d'expériences en laboratoire
Voelkel-Johnson et son laboratoire ont fait cette découverte en étudiant un inhibiteur, ou un médicament conçu pour bloquer un mécanisme biologique, associé à des guérisons durables après radiothérapie. « Nous pensions initialement que la combinaison des radiations avec l'inhibiteur tuait mieux les cellules cancéreuses », a déclaré Voelkel-Johnson. « Ce n'est que lorsque l'inhibiteur n'a pas réussi à faire une différence dans des expériences à court terme que le délai a été prolongé, ce qui a permis une observation inhabituelle. »
Les membres du laboratoire avaient observé des cellules géantes d’apparence anormale au cours d’expériences à court terme, mais les considéraient comme « condamnées ». Lorsque le délai a été prolongé, ils ont été surpris de constater que ces cellules généraient une petite progéniture.
Cette vidéo accélérée montre la formation de PGCC dans les cellules cancéreuses de l'ovaire en réponse au stress lié au traitement. Crédit : Vidéo gracieuseté de Joe. R. Delaney, Université médicale de Caroline du Sud
« Ils avaient l'air vraiment géniaux », a déclaré Voelkel-Johnson. « Lorsque nous n'utilisions pas l'inhibiteur, ces cellules cancéreuses géantes généraient des cellules filles, créant l'apparence d'une colonie avec des cellules plus petites entourant la plus grande. »
Ces PGCC d’apparence géniale étaient visuellement différents des autres cellules cancéreuses. Ils étaient capables de faire des copies de leurs informations génétiques, augmentant ainsi le nombre de noyaux. Cependant, le cytoplasme ne se divisait pas et les cellules se développaient de manière monstrueuse, contenant plusieurs noyaux au lieu d'un seul.
Dre Christina Voelkel-Johnson, chercheuse au MUSC Hollings Cancer Center. Crédit : Université médicale de Caroline du Sud. Photographie de Sarah Pack.
Les découvertes surprises selon lesquelles les cellules monstres n’étaient pas « condamnées » ont conduit Voelkel-Johnson et son équipe à soupçonner que leur inhibiteur avait stoppé la récidive du cancer d’une manière différente de celle qu’ils avaient supposée.
« L'inhibiteur n'a pas mieux détruit les cellules cancéreuses », a déclaré Voelkel-Johnson. « Au lieu de cela, cela a empêché la génération de descendants à partir des cellules cancéreuses géantes polyploïdes. »
L’équipe a également observé que les cellules filles des PGCC continuaient à se diviser, imitant la récidive tumorale que connaissent certains patients après un traitement. Il est devenu clair que cet inhibiteur créait des remèdes durables non pas en provoquant la mort cellulaire, mais en empêchant les PGCC de redevenir des cellules cancéreuses à noyau unique capables de se diviser.
Pour comprendre ce qui différenciait les PGCC et leurs cellules filles de leurs cellules cancéreuses parentales, Voelkel-Johnson, avec l'aide d'autres collaborateurs, a entrepris d'étudier les changements dans l'expression des gènes parmi les différentes cellules apparues au cours de leurs expériences. Ces informations aideraient à expliquer comment les cellules cancéreuses peuvent entrer et sortir des états PGCC après avoir été exposées au stress thérapeutique.
Connaissances génétiques et implications thérapeutiques
Voelkel-Johnson et son équipe ont pu identifier les voies de signalisation cellulaire que les cellules cancéreuses manipulent pour devenir des PGCC en réponse au stress thérapeutique, puis revenir plus tard à des cellules capables de produire des cellules filles.
Une protéine qui a particulièrement suscité leur intérêt était p21, qui est induite par une protéine appelée p53 lorsque les cellules normales sont stressées. Dans les cellules normales, p21 empêche la duplication des cellules endommagées. ADN, permettant de réparer les dommages à l'ADN. Les cellules dans lesquelles les dommages ne peuvent être réparés se suicident.
L'équipe de recherche de Hollings a montré que le stress dans les cellules cancéreuses dépourvues de p53 augmentait également le p21, mais la protéine n'arrêtait pas la duplication de l'ADN endommagé, comme elle le faisait dans les cellules normales. En conséquence, p21 a contribué à préparer le terrain pour la génération des PGCC.
Lorsque les augmentations de p21 étaient bloquées, les cellules cancéreuses stressées ne se transformaient pas en ces cellules monstrueuses. Interférer avec p21 dans des cellules déjà monstrueuses les empêchait de générer des cellules filles qui pourraient être responsables de la rechute tumorale.
Les découvertes de l’équipe fournissent des informations sur de nouveaux mécanismes qui pourraient être ciblés pour améliorer les résultats pour les patients après un traitement contre le cancer. Bien qu'il ne soit peut-être pas possible de bloquer p21 en tant que traitement, il a été démontré que le tamoxifène, un médicament contre le cancer du sein, et les statines hypocholestérolémiantes interfèrent avec les voies identifiées par l'équipe. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer s'ils peuvent réduire les taux de récidive en empêchant les PGCC de retrouver la capacité de générer des cellules filles.
Les résultats fournissent également de nouvelles informations sur le moment optimal pour l’administration de ces médicaments.
« L'une des questions que nous nous posions était : « À quel moment de la thérapie traitez-vous ? » », a déclaré Voelkel-Johnson. « Nos résultats suggèrent que le traitement devrait avoir lieu en même temps que la chimiothérapie ou la radiothérapie. Il est important d’administrer l’un de ces médicaments en association avec un stress thérapeutique pour empêcher les PGCC de générer la cellule fille. Une fois qu’ils sont générés, il est trop tard.
Voelkel-Johnson prévoit de continuer à rechercher des moyens d'empêcher la génération de cellules filles à partir des PGCC afin d'augmenter l'efficacité du traitement. Elle s'intéresse également à évaluer comment divers schémas thérapeutiques combinés administrés au moment du traitement du cancer affectent les taux de récidive dans un large éventail de cancers.
L'étude a été financée par le National Cancer Institute, le Instituts nationaux de la santéet l'American Cancer Society.
