Un nouvel outil basé sur l'intelligence artificielle peut aider les chercheurs à déterminer dans quelle mesure une enzyme s'adapte à une cible souhaitée, les aidant ainsi à trouver la meilleure combinaison d'enzyme et de substrat pour des applications allant de la catalyse à la médecine en passant par la fabrication.
Dirigés par Huimin Zhao, professeur de génie chimique et biomoléculaire à l'Université de l'Illinois Urbana-Champaign, les chercheurs ont développé EZSpecificity en utilisant de nouvelles données sur les paires enzyme-substrat et un nouvel algorithme d'apprentissage automatique. Ils ont rendu l'outil disponible gratuitement en ligne et publié leurs résultats dans la revue Nature.
« Si nous voulons qu'un certain produit utilise une enzyme, nous voulons utiliser la meilleure combinaison d'enzyme et de substrat », a déclaré Zhao, qui est également directeur du NSF Molecule Maker Lab Institute et du NSF iBioFoundry à l'Université d'I. « EZSpecificity est un modèle d'IA qui peut analyser une séquence enzymatique et ensuite prédire quel substrat peut le mieux s'adapter à cette enzyme. Il est hautement complémentaire au modèle CLEAN AI que nous avons développé pour prédire la fonction d'une enzyme à partir de sa séquence il y a plus de deux ans.
Les enzymes sont de grosses protéines qui catalysent des réactions moléculaires. Ils ont des régions en forme de poches dans lesquelles s’insèrent les molécules cibles, appelées substrats. L’adéquation entre une enzyme et un substrat est appelée spécificité. L’analogie typique de l’interaction enzyme-substrat est celle d’une serrure et d’une clé : seule la bonne clé ouvrira la serrure. Cependant, la fonction des enzymes n'est pas si simple, a déclaré Zhao.
« Il est difficile de trouver la meilleure combinaison car la poche n'est pas statique », a-t-il déclaré. « L'enzyme change en fait de conformation lorsqu'elle interagit avec le substrat. Il s'agit plutôt d'un ajustement induit. Et certaines enzymes sont confuses et peuvent catalyser différents types de réactions. Cela rend la prévision très difficile. C'est pourquoi nous avons besoin d'un modèle d'apprentissage automatique et de données expérimentales qui prouvent réellement quel appariement fonctionnera le mieux. «
Bien que d'autres modèles de spécificité enzymatique aient été introduits, leur précision et les types de réactions enzymatiques qu'ils peuvent prédire sont limités.
Le groupe de Zhao a réalisé que pour améliorer la capacité de l'IA à prédire la spécificité, il leur fallait améliorer et élargir l'ensemble de données dont s'inspire le modèle d'apprentissage automatique. Ils se sont associés au groupe dirigé par Diwakar Shukla, professeur de génie chimique et biomoléculaire à l'Université d'I. Le groupe de Shukla a réalisé des études d'amarrage pour différentes classes d'enzymes afin de créer une grande base de données contenant des informations non seulement sur la séquence et la structure d'une enzyme, mais également sur la manière dont les enzymes de différentes classes se conforment autour de différents types de substrats.
« Les expériences qui capturent la façon dont les enzymes interagissent avec leurs substrats sont souvent lentes et complexes, nous avons donc effectué des simulations d'amarrage approfondies pour compléter et élargir les données expérimentales existantes », a déclaré Shukla. « Nous avons zoomé sur les interactions au niveau atomique entre les enzymes et leurs substrats. Des millions de calculs d'amarrage nous ont fourni cette pièce manquante du puzzle pour construire un prédicteur de spécificité enzymatique très précis. »
Les chercheurs ont ensuite testé EZSpecificity côte à côte avec ESP, le modèle leader actuel, dans quatre scénarios conçus pour imiter des applications du monde réel. EZSpecificity a surperformé ESP dans tous les scénarios. Enfin, les chercheurs ont validé expérimentalement EZSpecificity en examinant huit enzymes halogénases, une classe qui n'a pas été bien caractérisée mais qui est de plus en plus utilisée pour fabriquer des molécules bioactives, et 78 substrats. EZSpecificity a atteint une précision de 91,7 % pour ses meilleures prédictions d'appariement, tandis que ESP n'affichait qu'une précision de 58,3 %.
« Je ne peux pas dire que cela fonctionne pour toutes les enzymes, mais pour certaines enzymes, nous avons montré qu'EZSpecificity fonctionne effectivement très bien », a déclaré Zhao. « Nous voulons rendre cet outil accessible à d'autres, c'est pourquoi nous avons développé une interface utilisateur. Les chercheurs peuvent désormais saisir le substrat et la séquence protéique, puis utiliser notre outil pour prédire si ce substrat peut bien fonctionner ou non. »
Ensuite, les chercheurs prévoient d’étendre leurs outils d’IA pour analyser la sélectivité des enzymes, qui indique si une enzyme a une préférence pour un certain site sur un substrat, afin d’aider à exclure les enzymes ayant des effets non ciblés. Ils prévoient également de continuer à affiner EZSpecificity avec davantage de données expérimentales.
