Des « sacs poubelles » cellulaires sont construits grâce à Optineurin (vert), autour des mitochondries endommagées (rouge). Crédit : WEHI
Des chercheurs du Walter and Eliza Hall Institute (WEHI) de Melbourne ont résolu un mystère de longue date entourant le rôle d’une protéine dans l’élimination des mitochondries endommagées. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie à de nouveaux traitements potentiels pour la maladie de Parkinson.
En un coup d’oeil
- Discovery répond à une question de longue date sur la manière dont Optineurin, une protéine fortement exprimée dans le cerveau humain, aide l’organisme à éliminer les mitochondries endommagées.
- Les mitochondries sont de minuscules structures présentes dans presque toutes les cellules et essentielles au bon fonctionnement de l’organisme. Lorsque les mitochondries se décomposent, elles peuvent provoquer diverses maladies.
- Cette découverte pourrait éclairer le développement de futurs traitements contre la maladie de Parkinson – une maladie actuellement incurable.
Même si les mitochondries jouent un rôle crucial dans la production de l’énergie dont nos cellules ont besoin pour remplir leurs diverses fonctions, lorsqu’elles sont endommagées, elles peuvent avoir de profonds effets sur la fonction cellulaire et contribuer au développement de diverses maladies.
Les mitochondries décomposées sont généralement éliminées et recyclées via un processus d’élimination des déchets appelé « mitophagie ».
PINK1 et Parkin sont deux protéines essentielles à ce processus, responsables du « marquage » des mitochondries défectueuses en vue de leur destruction. Dans la maladie de Parkinson, les mutations de ces protéines peuvent entraîner l’accumulation de mitochondries endommagées dans le cerveau, ce qui peut entraîner des symptômes moteurs tels que des tremblements, une raideur et des difficultés de mouvement.
La nouvelle recherche, publiée dans Cellule moléculairerésout un mystère sur la façon dont la protéine Optineurin reconnaît les mitochondries malsaines « marquées » par PINK1 et Parkin, permettant ainsi leur acheminement vers le système d’élimination des déchets de notre corps.
Dr Thanh Nguyen (à gauche) et professeur agrégé Michael Lazarou (à droite) Crédit : WEHI
Le professeur agrégé Michael Lazarou, chef de laboratoire de la division de signalisation de l’ubiquitine de WEHI, a déclaré que la découverte comblait une lacune vitale dans les connaissances qui transformerait notre compréhension de cette voie cellulaire.
« Jusqu’à cette étude, le rôle précis d’Optineurin dans le lancement du processus d’élimination des déchets de notre corps était inconnu », a déclaré le professeur associé Lazarou, qui occupe également un poste conjoint avec l’Université Monash.
« Bien qu’il existe de nombreuses protéines qui relient les matériaux cellulaires endommagés aux machines d’élimination des déchets, nous avons constaté qu’Optineurin le faisait d’une manière très non conventionnelle qui ne ressemble à rien d’autre que nous avons vu avec des protéines similaires.
« Cette découverte est importante car le cerveau humain s’appuie sur Optineurin pour dégrader ses mitochondries grâce au système d’élimination des déchets piloté par PINK1 et Parkin.
« Savoir comment Optineurin fait cela nous fournit un cadre sur la façon dont nous pourrions cibler la mitophagie PINK1 et Parkin dans la maladie et prévenir l’accumulation de mitochondries endommagées dans les neurones à mesure que nous vieillissons.
« Réaliser cet objectif serait déterminant pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson – une maladie qui continue de toucher plus de 10 millions de personnes dans le monde, dont 80 000 Australiens. »
Découverte de valeurs aberrantes
PINK1 agit comme une « maison de surveillance » à l’intérieur des mitochondries, chargée de surveiller leur santé. Lorsqu’il détecte des problèmes, il active Parkin, qui marque les mitochondries endommagées pour les éliminer.
Ils travaillent ensemble pour demander à notre corps de générer des « sacs à ordures » cellulaires autour des mitochondries décomposées et sollicitent l’aide d’Optineurin pour lancer ce processus.
La nouvelle étude a révélé qu’Optineurin élimine les mitochondries endommagées en se liant à une enzyme connue sous le nom de TBK1. À partir de là, ils ont découvert que TBK1 activait une machine cellulaire spécifique, essentielle à la génération de ces sacs poubelles autour des mitochondries malsaines.
Le premier auteur, le Dr Thanh Nguyen, a déclaré : « D’autres protéines n’ont pas besoin de TBK1 pour les aider à déclencher ce processus de dégradation, ce qui fait d’Optineurin une véritable valeur aberrante en ce qui concerne la façon dont notre corps élimine les mitochondries.
« Cela nous a permis d’examiner les caractéristiques de cette voie impliquant TBK1 comme cible potentielle d’un médicament, ce qui constitue une avancée significative dans notre recherche de nouveaux traitements pour la maladie de Parkinson.
« L’objectif ultime serait de trouver un moyen d’augmenter les niveaux de mitophagie PINK1/Parkin dans le corps – en particulier dans le cerveau – afin que les mitochondries endommagées puissent être éliminées plus efficacement.
« Nous espérons également concevoir une molécule qui pourrait imiter ce que fait Optineurin, de sorte que les mitochondries endommagées pourraient être éliminées même sans PINK1 ou Parkin. »
« Étant donné qu’Optineurin joue un rôle essentiel dans l’activation du système d’élimination des déchets dans notre cerveau, cela pourrait alors empêcher l’accumulation de mitochondries endommagées dans cette région, ce qui est un précurseur important de la maladie de Parkinson. »
Le Dr Nguyen a déclaré que même si l’application clinique de la recherche est encore loin, la découverte a jeté les bases essentielles nécessaires pour comprendre le fonctionnement d’Optineurin et réaliser le potentiel de cette voie en tant que future cible thérapeutique.
« Notre prochaine étape consiste à travailler avec le Centre de la maladie de Parkinson de WEHI pour valider nos résultats dans les systèmes modèles neuronaux afin de comprendre pourquoi Optineurin se comporte de cette façon, ce qui fournira des informations plus approfondies sur la manière dont nous pouvons cibler Optineurin et TBK1 afin d’améliorer les options de traitement pour les personnes atteintes de PINK1/ Mutations Parkin dans le futur.
La recherche implique une collaboration avec le laboratoire du professeur Sascha Martens des laboratoires Max Perutz de l’Université de Vienne, et a été soutenue par le Conseil national de la santé et de la recherche médicale (NHMRC), le Conseil australien de la recherche (ARC), le Human Frontiers Science Program et Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP) par le biais de la Fondation Michael J. Fox pour la recherche sur la maladie de Parkinson (MJFF).
