Illustration d’une cellule cérébrale chez une personne atteinte de la maladie d’Alzheimer, montrant l’accumulation et l’agglutination de protéines tau (gribouillis bleus) dans le cytoplasme d’une cellule cérébrale. On pense que les amas de protéines, également appelés agrégats, conduisent à la mort cellulaire et à la démence. De nouvelles recherches suggèrent que de tels amas pourraient ne pas provoquer directement la mort des cellules cérébrales, mais plutôt déséquilibrer la réponse de la cellule au stress afin qu’elle ne soit jamais éteinte. Crédit : Institut national sur le vieillissement, National Institutes of Health
Des recherches menées à l’Université de Berkeley indiquent que le stress continu provoqué par l’agrégation des protéines entraîne la mort des cellules cérébrales.
De nombreuses maladies neurodégénératives, notamment Alzheimer et la maladie de Parkinson impliquent l’accumulation d’amas de protéines, appelés agrégats, dans le cerveau. Ce phénomène a poussé les chercheurs à émettre l’hypothèse que ces masses protéiques seraient responsables de la mort des cellules cérébrales. Malgré cela, les efforts visant à développer des traitements qui décomposent et éliminent ces protéines enchevêtrées ont eu peu de succès.
Mais une nouvelle découverte de l’Université de Californie à Berkeley suggère que l’accumulation de protéines agrégées n’est pas ce qui tue les cellules cérébrales. Il s’agit plutôt de l’incapacité du corps à désactiver la réponse au stress de ces cellules.
Dans une étude récemment publiée dans la revue Natureles chercheurs ont rapporté que l’administration d’un médicament qui force l’arrêt de la réponse au stress sauve les cellules qui imitent un type de maladie neurodégénérative connue sous le nom de démence précoce.
Le rôle du complexe SIFI dans la neurodégénérescence
Selon le chercheur principal Michael Rapé, cette découverte pourrait offrir aux cliniciens une autre option de traitement pour certaines maladies neurodégénératives, du moins pour celles causées par des mutations dans la protéine qui désactive la réponse cellulaire au stress. Il s’agit notamment de maladies héréditaires entraînant une ataxie ou une perte de contrôle musculaire et une démence précoce.
En outre, Rapé a noté que d’autres maladies neurodégénératives, notamment le syndrome de Mohr-Tranebjærg, l’ataxie infantile et le syndrome de Leigh, sont également caractérisées par des réactions de stress excessives et présentent des symptômes similaires à ceux de la démence précoce imitée dans la nouvelle étude.
« Nous avons toujours pensé que les amas de protéines tuaient directement les neurones, par exemple en perforant les structures membranaires de ces cellules. Pourtant, nous avons découvert que les agrégats empêchent de faire taire une réponse au stress que les cellules déclenchent initialement pour faire face aux mauvaises protéines. La réponse au stress est toujours active, et c’est ce qui tue les cellules », a déclaré Rapé, chef de la nouvelle division de thérapie moléculaire du département de biologie moléculaire et cellulaire de l’UC Berkeley et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « Nous pensons que les mêmes mécanismes peuvent être à l’origine de pathologies plus courantes qui présentent également une agrégation généralisée, comme la maladie d’Alzheimer ou la démence frontotemporale, mais des travaux supplémentaires sont nécessaires pour étudier le rôle de la signalisation du stress dans ces maladies. »
La clé des découvertes du laboratoire de Rapé a été la conclusion des chercheurs selon laquelle les réponses au stress doivent être désactivées une fois qu’une cellule cérébrale a réussi à faire face à une situation difficile. Rapé a expliqué cette découverte à son fils en termes simples : Il faut non seulement nettoyer sa chambre, mais aussi éteindre la lumière avant de se coucher. Si vous n’éteignez pas la lumière, vous ne pouvez pas vous endormir, mais si vous l’éteignez avant d’avoir rangé votre chambre, vous trébucheriez si vous deviez vous lever dans le noir.
De même, une cellule doit nettoyer les agrégats de protéines avant de désactiver la réponse au stress. Si cela ne désactive pas la réponse au stress, la cellule finira par mourir.
« Les agrégats ne tuent pas directement les cellules. Ils tuent les cellules parce qu’ils maintiennent la lumière allumée », a-t-il expliqué. « Mais cela signifie que vous pouvez traiter ces maladies, ou du moins la douzaine de maladies neurodégénératives dont nous avons découvert qu’elles maintenaient leurs réactions au stress. Vous les traitez avec un inhibiteur qui éteint la lumière. Vous n’avez pas à vous soucier de vous débarrasser complètement des gros agrégats, ce qui change notre façon de penser le traitement des maladies neurodégénératives. Et surtout, cela rend cela vraiment réalisable.
Dans leur article, Rapé et ses collègues décrivent un très grand complexe protéique qu’ils ont découvert, appelé SIFI (SIlencing Factor of the Integrated stress réponse). Cette machine a deux objectifs : elle nettoie les agrégats et, ensuite, désactive la réponse au stress déclenchée par les protéines agrégées. La réponse au stress contrôlée par SIFI est activée pour faire face à des problèmes intracellulaires spécifiques : l’accumulation anormale de protéines qui se retrouvent au mauvais endroit dans la cellule. Si les composants de SIFI sont mutés, la cellule accumulera des amas de protéines et connaîtra une réponse active au stress. Mais c’est la réponse au stress qui tue les cellules.
« Le complexe SIFI éliminerait normalement les protéines agrégées. Lorsqu’il y a des agrégats autour, SIFI est détourné de la réponse au stress et la signalisation continue. Lorsque les agrégats ont été nettoyés – la pièce a été nettoyée avant l’heure du coucher – alors le SIFI n’est plus détourné et peut désactiver la réponse au stress », a-t-il déclaré. « Les agrégats détournent en quelque sorte ce mécanisme naturel de réduction au silence de la réponse au stress, l’interfèrent, le bloquent. Et c’est pourquoi le silence ne se produit jamais lorsque vous avez des agrégats, et c’est pourquoi les cellules meurent.
Un futur traitement, a déclaré Rapé, impliquerait probablement l’administration d’un médicament pour désactiver la réponse au stress et d’un médicament pour maintenir SIFI allumé afin de nettoyer le désordre global.
Ubiquitine
Rapé, qui est également titulaire de la chaire Dr K. Peter Hirth de biologie du cancer, étudie le rôle de l’ubiquitine – une protéine omniprésente dans le corps qui cible les protéines pour leur dégradation – dans la régulation des processus normaux et pathologiques chez l’homme. En 2017, il a découvert qu’une protéine appelée UBR4 assemble un signal d’ubiquitine spécifique nécessaire à l’élimination des protéines qui ont tendance à s’agréger à l’intérieur des cellules.
Ce n’est que plus tard que d’autres chercheurs ont découvert que des mutations de UBR4 se retrouvaient dans certains types de neurodégénérescence héréditaires. Cette découverte a conduit Rapé à faire équipe avec des collègues de l’Université de Stanford pour découvrir comment UBR4 provoque ces maladies.
« C’était une opportunité unique : nous disposions d’une enzyme qui émet un signal anti-agrégation et, lorsqu’elle est mutée, elle provoque une maladie d’agrégation », a-t-il déclaré. « Vous mettez ces deux choses ensemble et vous pouvez dire : « Si vous comprenez comment cet UBR4 permet une survie cellulaire soutenue, cela vous indique probablement comment les agrégats tuent les cellules. »
Ils ont découvert qu’UBR4 fait en réalité partie d’un complexe protéique beaucoup plus vaste, que Rapé a surnommé SIFI, et que cette machinerie SIFI était nécessaire lorsqu’une cellule ne pouvait pas trier les protéines dans ses mitochondries. Ces protéines qui se retrouvent au mauvais endroit dans les cellules ont tendance à s’agglutiner et, à leur tour, provoquent une neurodégénérescence.
« Étonnamment, nous avons découvert que les substrats centraux du complexe SIFI étaient deux protéines, dont l’une détecte le moment où les protéines ne parviennent pas à pénétrer dans les mitochondries. Cette protéine détecte que quelque chose ne va pas, puis active une kinase qui arrête la plupart des nouvelles synthèses de protéines dans le cadre d’une réponse au stress, donnant ainsi à la cellule le temps de corriger son problème en amenant les protéines au bon endroit », a-t-il déclaré.
Cette kinase est également dégradée via SIFI. Une kinase est une enzyme qui ajoute un groupe phosphate à une autre molécule, en l’occurrence une protéine, pour réguler des activités importantes dans la cellule. En aidant à dégrader ces deux protéines, le complexe SIFI désactive la réponse au stress provoquée par l’accumulation de protéines agglomérées au mauvais endroit.
« C’est la toute première fois que nous constatons une réponse au stress désactivée de manière active par une enzyme – SIFI – qui se trouve être mutée dans la neurodégénérescence », a déclaré Rapé.
En étudiant comment SIFI peut désactiver la réponse au stress au bon moment – seulement après que la pièce ait été nettoyée – les chercheurs ont découvert que SIFI reconnaît un court segment protéique qui agit comme une sorte de code postal permettant aux protéines ou aux précurseurs de protéines d’entrer. dans les mitochondries, où ils sont traités. Lorsqu’on les empêche d’entrer, ils s’accumulent dans le cytoplasme, mais SIFI se concentre sur ce code postal pour les éliminer. Le code postal ressemble à l’interrupteur d’éclairage.
« Lorsque des agrégats s’accumulent dans le cytoplasme, le code postal est toujours dans le cytoplasme, et il y en a beaucoup », a-t-il déclaré. « Et c’est le même signal que celui que vous auriez dans les protéines que vous souhaitez désactiver. Cela détourne donc le complexe SIFI de l’interrupteur d’éclairage vers le désordre. SIFI essaie d’abord de nettoyer les dégâts, mais il ne peut pas éteindre la lumière. Ainsi, lorsque vous avez un agrégat dans la cellule, la lumière est toujours allumée. Et si la lumière est toujours allumée, si les signaux de stress sont toujours allumés, la cellule mourra. Et c’est un problème.
Implications pour le traitement et la recherche future
Rapé soupçonne que de nombreux agrégats de protéines intracellulaires caractéristiques des maladies neurodégénératives ont des conséquences similaires et pourraient empêcher la cellule de désactiver la réponse au stress. Si tel est le cas, le fait qu’un médicament puisse désactiver la réponse et sauver les cellules cérébrales est de bon augure pour le développement de traitements contre potentiellement de nombreuses maladies neurodégénératives.
Il a déjà été démontré qu’un autre inhibiteur de la réponse au stress, un médicament appelé ISRIB découvert à l’UCSF en 2013, améliore la mémoire chez la souris et réduit le déclin cognitif lié à l’âge.
« Cela signifie qu’en manipulant la réduction du stress, en éteignant la lumière avec des produits chimiques, vous pourriez également cibler d’autres maladies neurodégénératives », a-t-il déclaré. « À tout le moins, c’est une autre façon pour nous d’aider les patients atteints de ces maladies. De la meilleure façon possible, je pense que cela changera la façon dont nous traitons les maladies neurodégénératives. C’est pourquoi c’est une histoire vraiment importante, pourquoi je pense que c’est très excitant.
Rapé, déjà co-fondateur de deux startups, Nurix Therapeutics Inc. et Lyterian Therapeutics, cherche maintenant à développer des thérapies pour faire taire la réponse au stress tout en maintenant le nettoyage des agrégats de protéines par la cellule.
Les co-auteurs de Rapé sont les boursiers postdoctoraux Diane Haakonsen, Michael Heider et Samuel Witus et l’étudiant diplômé Andrew Ingersoll, tous de l’UC Berkeley, ainsi que Kayla Vodehnal, Takeshi Uenaka et Marius Wernig de Stanford. Le travail a été soutenu principalement par la Fondation Stinehart-Reed et le Instituts nationaux de la santé (RF1 AG048131, T32MH020016-25).
