Des recherches récentes identifient la microautophagie et les protéines clés, STK38 et GABARAP, comme essentielles à la réparation des lysosomes endommagés, fournissant ainsi un aperçu du vieillissement cellulaire et des traitements potentiels des maladies liées à l’âge.
Des chercheurs de l’Université d’Osaka ont démontré pour la première fois que les lysosomes, lorsqu’ils sont endommagés, subissent un processus de réparation appelé microautophagie. Ce mécanisme joue un rôle crucial en freinant le processus de vieillissement.
Le vieillissement est un processus fondamental qui affecte les organismes au niveau cellulaire. À mesure que les cellules vieillissent, elles subissent à la fois des dommages auto-infligés et des dommages externes. Pour lutter contre cela, les cellules s’appuient sur divers mécanismes pour maintenir leur santé et leur stabilité.
Un acteur clé de ce processus est le lysosome, une structure cellulaire essentielle responsable de la digestion des composants endommagés et des agents pathogènes. Cela aide à maintenir la stabilité cellulaire et tissulaire. Cependant, une question intrigante se pose : les lysosomes eux-mêmes peuvent-ils être réparés lorsqu’ils sont endommagés, et si oui, quels sont les mécanismes à l’origine de cette réparation ?
Présentation : Les lysosomes sont réparés par microautophagie pilotée par ESCRT, et STK38 et GABARAP sont des régulateurs clés de ce processus en recrutant des ESCRT dans les lysosomes. Ces régulateurs sont essentiels pour maintenir l’intégrité lysosomale et prévenir le vieillissement. Crédit : Université d’Osaka
Microautophagie : la clé de la réparation lysosomale
Dans une étude récemment publiée dans Rapports EMBOdes chercheurs de l’Université d’Osaka et de l’Université médicale de Nara ont montré que les lysosomes endommagés sont réparés par un mécanisme appelé « microautophagie » et ont identifié deux régulateurs clés de ce processus.
La microautophagie est l’un des trois principaux types d’autophagie chez la plupart des organismes supérieurs. Il s’agit d’un processus régulé par lequel les composants cellulaires devenus dysfonctionnels ou devenus inutiles sont décomposés. Bien qu’il soit supposé être impliqué dans des mécanismes de défense appelés collectivement réponses aux dommages lysosomals, les détails restent inconnus.
Les lysosomes sont fréquemment endommagés et le dysfonctionnement lysosomal a été associé à un vieillissement accéléré et à une durée de vie raccourcie. Dans cette étude, les chercheurs ont tenté de comprendre les mécanismes de réparation. Pour identifier un nouveau régulateur de la réponse aux dommages lysosomal, ils se sont concentrés sur une voie de signalisation appelée voie Hippo qui contrôle plusieurs processus tels que la croissance cellulaire.
L’épuisement de STK38 accélère le vieillissement. (Panneau de gauche) L’accumulation de lysosomes endommagés (vert) est augmentée chez STK38-KO C. elegans. (Panneau de droite) La durée de vie est réduite chez les vers STK38-KO (ligne rouge) par rapport au type sauvage (ligne noire). Crédit : modifié à partir de Ogura et al., EMBO Rep, 2023
Ils ont détruit des composants individuels de la voie Hippo dans les cellules humaines, puis ont observé si les cellules pouvaient réagir aux dommages lysosomal induits. Ce dépistage a révélé qu’une protéine appelée sérine-thréonine kinase 38 (STK38) est essentielle à la réponse aux dommages lysosomal.
Découvrir les mécanismes de réparation lysosomale
Ils ont ensuite découvert que STK38 fonctionne avec un complexe protéique appelé « complexe de tri endosomal requis pour les machines de transport (ESCRT) », dont on savait déjà qu’il était lié à la réparation lysosomale.
STK38 est requis pour le recrutement lysosomal de VPS4. : Dans les cellules témoins, VPS4 (vert) se localise avec les lysosomes (magenta) dans des conditions de lésions lysosomales (en bas à gauche). Cependant, la formation de VPS4 puncta sur les lysosomes a été supprimée dans les cellules STK38-knockdown (en bas à droite). Crédit : modifié à partir de Ogura et al., EMBO Rep, 2023
« STK38 recrute la protéine « vacuolar protein sorting 4 » (VPS4) dans les lysosomes endommagés et est cruciale pour le démontage de la machinerie ESCRT à la fin du processus de réparation », explique l’auteur principal de l’étude, Monami Ogura. Ils ont en outre découvert que la réparation de la membrane lysosomale par la machinerie ESCRT est médiée par la microautophagie.
Le rôle des GABARAP dans la réparation lysosomale
Ils ont également identifié la lipidation non canonique d’une sous-famille de molécules de protéine 8 liées à l’autophagie (ATG8), les protéines clés de l’autophagie, connues sous le nom de molécules gamma-aminobutyriques. acide des protéines associées aux récepteurs (GABARAP) sont nécessaires à ce processus. La lipidation, processus de modification des ATG8 avec des extensions lipidiques, est le principal processus impliqué dans l’autophagie. Dans la lipidation non canonique, les ATG8 sont lipidés en endolysosomes à membrane unique, au lieu du phagophore à double membrane observé dans la lipidation canonique.
Les chercheurs ont montré que les GABARAP sont essentiels à la première étape du processus de réparation lysosomale. « Nous avons montré que la lipidation non canonique des ATG8 est cruciale pour le recrutement initial de la machinerie ESCRT sur les lysosomes endommagés et leur réparation ultérieure », explique l’auteur principal Shuhei Nakamura.
L’équipe a montré que l’épuisement des régulateurs de la microautophagie augmentait le taux de cellules sénescentes et raccourcissait la durée de vie chez C. elegans. STK38 et GABARAP ont également des rôles conservés au cours de l’évolution, indiquant l’importance de cette voie dans le maintien de l’intégrité lysosomale, la fonction cellulaire saine et la prévention de la sénescence cellulaire et du vieillissement de l’organisme. La compréhension détaillée fournie par cette étude ouvre la voie à un vieillissement en bonne santé et présente une grande valeur thérapeutique pour le traitement des maladies liées à l’âge.
L’étude a été financée par la Société japonaise pour la promotion de la science, le ministère de l’Éducation, de la Culture, des Sports, des Sciences et de la Technologie, l’Agence japonaise pour la recherche et le développement médical et l’Agence japonaise pour la science et la technologie.
