En démêlant la chorégraphie complexe des machines cellulaires, les chercheurs de l'Université d'État du Michigan aident à identifier la prochaine génération de cibles médicamenteuses et de thérapies contre le cancer.
Dirigée par Jian Hu et Kennie Merz, l'équipe MSU a dévoilé de nouvelles perspectives sur une famille de protéines qui – bien que vitale pour les fonctions cellulaires – sont également liées à un éventail de maladies telles que les cancers du sein, de l'ovaire et du pancréatique.
Comprendre ces protéines dynamiques trouvées dans les membranes cellulaires – appelées protéines de type ZRT- / IRT, ou ZIP pour faire court – contribuera à la recherche de thérapies médicamenteuses de pointe et à l'amélioration de la santé des patients.
« L'espoir est de développer un inhibiteur contre cette protéine », a déclaré Hu, professeur au Département de biochimie et de biologie moléculaire, et du Département de chimie.
Comme les alpinistes expérimentés conduisant des randonneurs à travers un terrain délicat, les zips guident des métaux tels que le zinc, le fer et le manganèse dans les cellules. Un équilibre de ces métaux est crucial pour notre santé, mais les mutations des ZIP peuvent éventuellement provoquer une gamme de problèmes de santé graves.
Tirer parti de la biologie structurelle, de la biochimie et des simulations de calcul de pointe, Merz et HU ont déballé la danse compliquée Une protéine zip trouvée dans la bactérie Bordetella bronchiseptica (BBZIP) doit fonctionner afin que les ions métalliques puissent atteindre leur destination prévue.
Le nouveau regard sur les mécanismes moléculaires de ces moteurs de métaux cruciaux est publié dans la revue Communications de la nature.
« C'est la compréhension la plus complète de cette famille de protéines à ce jour », a ajouté Hu.
Ascenseurs et charnières
Le transport du métal dans une cellule est un exploit majeur de la logistique. Les ions métalliques sont chargés positivement et hydrophiles (absorbant l'eau), tandis que la membrane cellulaire est hydrophobe (répulsion dans l'eau) et non polaire, agissant comme une barrière naturelle.
« Les transporteurs doivent générer une voie pour que le métal passe avec succès à travers la membrane », a expliqué Hu, notant qu'un zip sera d'abord face à l'extérieur, permettant aux ions métalliques d'entrer dans un site de liaison des métaux à l'intérieur de la protéine. Ensuite, ce site de liaison au métal sera confronté à l'intérieur, libérant le métal dans le cytoplasme.
Dans une découverte première de son genre, le laboratoire de HU a précédemment identifié un mouvement de type ascenseur que BBZIP utilise pendant ce processus de transport. Avec leur dernière publication, les groupes HU et Merz ont ajouté une tournure littérale à l'histoire – en plus d'un mouvement de haut en bas, Bbzip utilise également une rotation en forme de charnière car elle transportait les ions métalliques.
En poussant plus loin, les biochimistes ont également défini les voies que les métaux sont plus susceptibles d'être libérés dans le cytoplasme. Cela comprenait la découverte d'un tout nouveau site de liaison en métal.
Pour capturer avec succès les étapes de transport des métaux à travers le zip du début à la fin, les chercheurs ont appliqué les spécialités des deux laboratoires, en utilisant un éventail diversifié d'approches biochimiques et informatiques.
« Ce travail a été une forte collaboration entre les groupes expérimentaux et théoriques – c'est le pouvoir », a déclaré Merz, une chaise dotée de Joseph Zichis dans le département de chimie de MSU et un scientifique moléculaire quantique à la Cleveland Clinic.
Deux chemins ont divergé
En utilisant des simulations de métadynamiques, le groupe Merz a pu visualiser le mouvement des ions de zinc via BBZIP en utilisant un ensemble de paramètres hautement spécialisés. Ces paramètres ont permis aux protéines et aux ions métalliques simulés de s'engager dans des interactions diverses et parfois inattendues.
« C'était incroyable de voir à quel point le processus était dynamique », a déclaré Majid Jafari, étudiant diplômé du groupe Merz et auteur du dernier article. « Sans nos paramètres en place, nous avons vu que le métal avait tendance à rester principalement dans un seul site de liaison tout au long des simulations, mais une fois appliqué, le mécanisme de transport a été facilité et nous avons vu une libération de métal plus fréquente. »
« Il y a eu des indices, mais c'est la première observation de la séquence complète », a ajouté Merz. « Avec ces paramètres, nous avons pu faciliter des mouvements complexes à grande échelle. »
La simulation de voies de transport a également révélé comment les ions zinc ont emprunté une route à travers BBZIP qui a conduit à une liaison métallique nouvellement découverte que le groupe HU avait identifié expérimentalement. Étonnamment, ce site de liaison était inhibiteur, ce qui signifie que sans lui, les ions métalliques atteindraient en fait le cytoplasme à l'intérieur de la cellule plus rapidement.
« Il semble contre-intuitif de ne pas aller le plus simple », a déclaré Hu, mais comme de nombreux mystères biochimiques, la raison derrière le mécanisme pourrait être une partie vitale des machines affinées d'une cellule.
Bien que fondamentalement importants, les métaux de transition tels que le fer, le zinc, le manganèse et le cuivre sont également toxiques et plus réactifs dans les systèmes biologiques. Hu estime que le site de liaison inhibiteur nouvellement découvert pourrait être un puits métallique – un composant clé qui tient les ions métalliques et aide à éviter une accumulation rapide des métaux potentiellement toxiques.
« Le transport des métaux est un processus hautement réglementé, et il y aurait des raisons d'avoir une pause avant la libération du métal », a ajouté Hu. « L'évier en métal joue un rôle dans le ralentissement de ce système un peu. »
Avec ces résultats, les groupes HU et Merz ont élargi l'horizon pour les investigations expérimentales et informatiques sur les ZIP.
Les meilleurs scientifiques comprennent la chorégraphie complexe du transport des ions métalliques, mieux il y en a pour les percées thérapeutiques.
« Nous voulons caractériser des cibles médicamenteuses plus particulières, à quoi ressemblent ces structures protéiques et quels changements conformationnels se produisent », a déclaré Hu, notant la frontière prometteuse de la chimie médicinale ciblant la fermeture éclair.
