Les cellules immunitaires destructrices liées à la maladie d'Alzheimer peuvent recevoir leurs ordres de marche de cellules situées à l'extérieur du cerveau plutôt qu'à l'intérieur de celui-ci.
Chez la souris, la suppression d'une petite population de cellules immunitaires situées dans les ganglions lymphatiques protège contre la neurodégénérescence, rapportent des chercheurs le 3 septembre dans Neurosciences naturelles. Les résultats soulèvent la possibilité de traiter la maladie d'Alzheimer tout en contournant les défenses de siège du cerveau.
Pendant des années, les chercheurs ont déployé tous leurs efforts pour éliminer les enchevêtrements toxiques de protéines comme l'amyloïde et la protéine tau du cerveau afin de stopper la maladie d'Alzheimer, avec un succès limité. Mais le système immunitaire joue également un rôle important dans la neurodégénérescence. La nature exacte de ce rôle – protecteur ou antagoniste – n’est pas claire.
En 2023, le neurologue David Holtzman et ses collègues ont montré que les cellules T du système immunitaire s’accumulent autour des enchevêtrements tau, ce qui implique qu’elles pourraient causer des dommages. L'arrêt de l'entrée de ces cellules dans le cerveau a réduit l'inflammation ainsi que les dommages neuronaux, explique Holtzman, de la faculté de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis.
Pourtant, on ne savait pas comment ces cellules T avaient accédé au cerveau en premier lieu. « Une grande question est de savoir si les cellules T pénètrent passivement dans le cerveau ou si elles sont préparées… à le faire », explique Rudolph Tanzi, neurogénéticien à la Harvard Medical School qui n'a pas participé à l'étude.
Pendant l’amorçage, les lymphocytes T reçoivent l’ordre de se rallier et de se multiplier. Les généraux qui aboient ces ordres sont appelés cellules dendritiques, qui capturent les signatures de menaces cellulaires appelées antigènes et les présentent à l'infanterie de cellules T.
Personne n'avait examiné de près ce que faisaient les cellules dendritiques des ganglions lymphatiques lors d'une maladie neurodégénérative, explique Holtzman. Ainsi, dans la nouvelle étude, lui et ses collègues ont comparé deux groupes de souris conçues pour souffrir d’une neurodégénérescence liée à la protéine Tau, dont l’une manquait de cellules dendritiques.
À un âge avancé, les souris dépourvues de cellules dendritiques avaient encore le cerveau rempli de protéine tau. Mais comparées aux autres souris, elles étaient protégées contre la neurodégénérescence et obtenaient de meilleurs résultats dans les tâches cognitives telles que la construction d’un nid.
Ils avaient également beaucoup moins de lymphocytes T dans leur cerveau. Cela suggère que les enchevêtrements de Tau ne contribuent pas à eux seuls à la neurodégénérescence, dit Holtzman. « Une grande partie des dommages causés par la protéine Tau sont dus à la réponse inflammatoire qu'elle provoque. » Les résultats devraient être reproduits dans le cerveau humain, ajoute-t-il.
Malgré ce rôle apparemment important, les chercheurs ont trouvé peu de cellules dendritiques dans le cerveau des souris. Au lieu de cela, ils ont détecté des protéines cérébrales imitant une menace se déplaçant vers les ganglions lymphatiques, où les cellules dendritiques les utilisaient pour rallier les cellules T. L’équipe a élevé des souris mutantes avec des généraux de cellules dendritiques rétrogradés qui ne pouvaient plus donner de commandes aux cellules T. Ces souris avaient également moins de lymphocytes T dans leur cerveau et des structures cérébrales mieux préservées.
Il n’est pas pratique de désactiver les cellules dendritiques dès la naissance chez les personnes à risque de maladie d’Alzheimer. Mais Holtzman affirme que ses collègues travaillent sur des cibles cellulaires qui pourraient les supprimer à l'âge adulte. La véritable promesse de l'étude pourrait être un traitement contre la démence qui contournerait la voûte verrouillée du système nerveux – la barrière hémato-encéphalique, dit Holtzman. « Si cela se produisait, vous n'auriez potentiellement pas à obtenir [therapeutics] dans le cerveau. »