Des cerveaux sains peuvent être construits grâce à un processus de dommages contrôlés et de réparation rapide.
Le type de dommage à l’ADN le plus dangereux est une caractéristique régulière du développement précoce du cerveau, comme le montrent des expériences menées sur des souris. Lorsque les neurones du nouveau-né se faufilent dans les espaces exigus et étroits du tissu cérébral en développement, ils brisent les deux brins de leur ADN, rapportent des chercheurs le 17 juin dans Nature. Les cassures sont réparées une fois que les neurones atteignent leur destination, généralement en une journée.
C'est un paradoxe de vulnérabilité et de résilience. Les neurones des nouveau-nés subissent régulièrement un type de dommage qui tue la plupart des cellules, mais ils les réparent et en ressortent intacts, ont découvert les chercheurs.
La rapidité de la réparation a surpris l'équipe. « D'une manière ou d'une autre, les neurones peuvent réparer [the damage] très rapidement, sans aucun signe de mutation ou d'effet indésirable », explique la neurobiologiste Mineko Kengaku de l'Université de Kyoto au Japon. « Cela semble être un événement de développement normal. »
Les cassures apparaissent dans des zones du génome qui ne sont pas cruciales, a découvert l'équipe, ce qui permet dans la plupart des cas aux neurones de survivre et de se développer sans dommages durables. « Il est surprenant qu'au cours de l'évolution, le cerveau des mammifères acquière une stratégie aussi intelligente », déclare Kengaku.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre les implications au-delà des souris, mais Kengaku affirme que l'effet pourrait même être plus prononcé chez les humains. « Au cours du développement, les neurones doivent migrer, et si la taille du cerveau est plus grande, alors les neurones doivent migrer sur de plus longues distances », explique-t-elle. « Il est fort probable que les neurones du cerveau humain génèrent plus de dommages à l’ADN au cours du développement » que les neurones du cerveau des souris.
Mais un cycle de démontage et de réparation sans faille n'est pas toujours garanti, explique Kengaku. Lorsqu’il échoue ou est incomplet, les dégâts pourraient persister. Ces cas, dit-elle, pourraient aider à expliquer certains problèmes neurologiques plus tard dans la vie.
Les chercheurs ont testé les effets d’une telle interruption en supprimant la ligase IV, une protéine essentielle à la réparation de l’ADN, du processus de migration neuronale chez la souris. Le résultat : des cassures double brin non réparées se sont accumulées dans la partie du cerveau liée au mouvement, et les souris affectées ont développé des difficultés motrices plus tard dans la vie.
Le travail « est très impressionnant » car il montre comment les dommages à l’ADN, s’ils ne sont pas correctement réparés, peuvent « entraîner des changements fonctionnels à long terme reflétant des maladies neurodégénératives », explique Jan Lammerding, ingénieur biomédical à l’Université Cornell qui n’a pas participé à l’étude.
Kengaku considère la naissance prématurée comme un moment de vulnérabilité particulière. Certains des médicaments couramment utilisés pour maintenir en vie les nouveau-nés fragiles – tels que certains antibiotiques – peuvent inhiber le processus de réparation dont dépend le développement du cerveau. « Il faut être prudent au stade du développement du cerveau », dit-elle.
Soma Sengupta, neuro-oncologue du Tufts Medical Center à Boston, affirme que l'étude constitue « une avancée conceptuelle majeure ». Contrairement aux dommages à l’ADN observés lors du cancer ou des radiolésions, dit-elle, « ces cassures ne déclenchent pas la mort cellulaire généralisée. [and] sont réparés efficacement.
Les résultats soulèvent la question de savoir si des dommages non réparés à l’ADN pourraient jouer un rôle non seulement dans les maladies neurodégénératives, mais également dans les troubles du spectre autistique et les tumeurs cérébrales.
Pour Sengupta, cette dernière vient immédiatement à l’esprit. « De nombreuses tumeurs cérébrales pédiatriques surviennent dans des cellules en cours de migration et de différenciation », explique-t-elle. « Cela soulève la possibilité que de rares événements de réparation au cours du développement normal puissent contribuer à des mutations oncogènes dans les cellules sensibles. »