Le système nerveux entérique (ENS), souvent appelé deuxième cerveau, joue un rôle crucial dans la digestion, l’immunité et la communication avec le cerveau. Les chercheurs ont découvert que le développement de l’ENS se poursuit après la naissance et inclut des neurones dérivés du mésoderme, remettant en question des croyances scientifiques de longue date et ouvrant la voie à de nouveaux traitements potentiels contre le vieillissement et les maladies gastro-intestinales.
Les découvertes pourraient ouvrir la voie à des thérapies améliorées pour les problèmes gastro-intestinaux.
Suivre votre instinct. Perdre l’appétit. Un geste courageux. Bien que nous considérions souvent l’intestin comme un simple outil digestif, ces expressions courantes reflètent le rôle central que joue l’intestin dans un éventail beaucoup plus large de fonctions essentielles.
L’ensemble du tube digestif est tapissé par le système nerveux entérique (ENS), un vaste réseau de millions de neurones et de cellules gliales, les deux principaux types de cellules également présentes dans le système nerveux central. Bien que souvent appelé le deuxième cerveau, l’ENS génère non seulement les mêmes neurotransmetteurs, mais est en réalité antérieur à l’évolution du système nerveux central du cerveau.
Les fonctions de l’ENS sont cruciales à la vie et s’étendent bien au-delà de la digestion, car elles régulent l’immunité, les sécrétions intestinales et permettent une communication complexe et bidirectionnelle entre l’intestin et le cerveau. C’est pourquoi un intestin heureux coexiste avec un cerveau heureux, et pourquoi les problèmes digestifs peuvent entraîner des changements d’humeur et de comportement.
Depuis le milieu des années 20ème siècle, les scientifiques pensaient que l’ENS était dérivé de la crête neurale avant la naissance et restait inchangé après. Maintenant, dans un article publié dans la revue eLifedes chercheurs du Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) présentent un tout nouveau paradigme décrivant une voie de développement par laquelle le développement de l’ENS se poursuit après la naissance chez la souris et dans des échantillons de tissus humains.
Cette découverte renverse des décennies de dogme scientifique sur la biologie fondamentale des neurosciences et de l’ENS, en mettant en évidence pour la première fois une origine non ectodermique et mésodermique d’un grand nombre de neurones entériques nés après la naissance. Les résultats montrent la pertinence de ces neurones pour la maturation et le vieillissement de l’ENS en santé et en maladie.
« Ces résultats indiquent pour la première fois que le mésoderme est une source importante de neurones dans le deuxième plus grand système nerveux du corps », a déclaré Subhash Kulkarni, Ph.D., chercheur au BIDMC et professeur adjoint à la Division de Sciences médicales à la Harvard Medical School. « La façon dont nous mûrissons et dont nous vieillissons est essentielle à notre compréhension de la santé et des maladies au sein de notre population qui vieillit rapidement. La proportion croissante de neurones de lignée mésodermique est une conséquence naturelle de la maturation et du vieillissement ; de plus, on peut s’attendre à ce que cette lignée ait des vulnérabilités distinctes à la maladie.
À l’aide de modèles de souris transgéniques, de microscopie à haute résolution et d’analyses génétiques, Kulkarni et ses collègues ont analysé les populations neuronales ENS chez des souris adultes et des tissus humains. En utilisant des modèles de souris, l’équipe a découvert que même si les premières cellules ENS postnatales provenaient de la lignée attendue de la crête neurale, ce modèle changeait rapidement à mesure que l’animal grandissait. Kulkarni et ses collègues ont documenté l’arrivée et l’expansion continue d’une nouvelle population de neurones entériques dérivés du mésoderme, la même lignée qui donne naissance aux cellules musculaires et cardiaques.
Cette population nouvellement découverte de neurones dérivés du mésoderme s’est élargie avec l’âge, de telle sorte qu’elle représentait un tiers de tous les neurones entériques chez les souris adolescentes, la moitié de tous les neurones entériques chez les souris adultes, et a finalement dépassé en nombre la population originale de neurones entériques dérivée de la crête neurale. chez les souris vieillissantes.
En évaluant la signature moléculaire de ces neurones, l’équipe a identifié de nouveaux marqueurs cellulaires qui ont été utilisés pour identifier cette population de neurones dérivés du mésoderme dans le tissu intestinal humain. Ces marqueurs ont également fourni des cibles pharmacologiques, que les chercheurs ont utilisées non seulement pour manipuler les proportions des neurones mésodermiques chez les souris adolescentes, mais également pour réduire leurs proportions dominantes dans l’intestin vieillissant de la souris afin de guérir le ralentissement des mouvements intestinaux associé à l’âge.
« Nous pouvons maintenant travailler à comprendre comment ces découvertes peuvent être transposées dans les systèmes humains pour fournir un traitement modificateur de la maladie aux patients vieillissants dont la principale plainte inclut souvent des maladies du tractus gastro-intestinal », a ajouté Kulkarni. « En renversant l’un des plus grands dogmes des neurosciences, nous sommes désormais en territoire inconnu et, en même temps, nous avons une énorme opportunité de comprendre cette biologie fondamentale, translationnelle et clinique cachée des neurones. La lignée de neurones récemment découverte nous présente de nouvelles cibles potentielles de médicaments qui pourraient aider de larges populations de patients.
Les co-auteurs comprenaient Monalee Saha, Jared Slosberg, Alpana Singh, Sushma Nagaraj, Chengxiu Zhang, Alicia Bukowski, Zhuolun Wang, Guosheng Liu, Jenna Leser, Mithra Kumar, Shriya Bakhshi, Elizabeth Vincent et Loyal A. Goff de l’école universitaire Johns Hopkins. de médecine; Laren Becker et de la faculté de médecine de l’Université Stanford ; Matthew Anderson et Mark Lewandoski du Centre de recherche sur le cancer de l’Institut national du cancer ; et Pankaj Jay Pasricha de la clinique Mayo.
La microscopie a été réalisée sur le Ross Imaging Core du Hopkins Conte Digestive Disease Center de l’Université Johns Hopkins (P30DK089502) à l’aide de l’Olympus FV 3000rs (obtenu avec la subvention NIH-NIDDK S10 OD025244). Le traitement 10X Genomics Chromium pour scRNAseq a été effectué au GRCF Core et le séquençage a été effectué au noyau CIDR de l’Université Johns Hopkins. Ce travail a été soutenu grâce à une subvention de la Fondation Ludwig, une subvention du NIA (R01AG066768), une subvention pilote de la subvention du Hopkins Digestive Diseases Basic & Translational Research Core Center (P30DK089502), une subvention pilote de l’initiative Diacomp par l’intermédiaire de l’Université d’Augusta. ; un prix Catalyst Johns Hopkins ; le programme de formation en génétique, épidémiologie et médecine du Maryland, parrainé par le Burroughs Welcome Fund ; le Centre des maladies digestives Hopkins Conte de l’Université Johns Hopkins (P30DK089502) ; NIDDK (R01DK080920); la Maryland Stem Cell Research Foundation (MSCRF130005) et une subvention de la famille AMOS.
