Une nouvelle étude montre que les cellules cancéreuses possédant des chromosomes supplémentaires dépendent de ces chromosomes supplémentaires pour la croissance tumorale et que leur suppression arrête la formation de tumeurs. La recherche ouvre une nouvelle voie potentielle pour le traitement du cancer en ciblant sélectivement ces chromosomes supplémentaires.
Une étude récente de Yale indique que des chromosomes supplémentaires dans les cellules cancéreuses sont essentiels à la croissance des tumeurs. La suppression de ces chromosomes supplémentaires inhibe la formation de tumeurs. Les résultats, selon les chercheurs, indiquent que le ciblage sélectif de chromosomes supplémentaires pourrait offrir une nouvelle voie de traitement du cancer.
L’étude a été récemment publiée dans la revue Science.
Les cellules humaines possèdent généralement 23 paires de chromosomes ; les chromosomes supplémentaires sont une anomalie connue sous le nom d’aneuploïdie.
« Si vous regardez une peau normale ou un tissu pulmonaire normal, par exemple, 99,9 % des cellules auront le bon nombre de chromosomes », a déclaré Jason Sheltzer, professeur adjoint de chirurgie à la Yale School of Medicine et auteur principal de l’étude. « Mais nous savons depuis plus de 100 ans que presque tous les cancers sont aneuploïdes. »
Cependant, on ne sait pas exactement quel rôle les chromosomes supplémentaires jouent dans le cancer, par exemple s’ils provoquent le cancer ou s’ils sont causés par celui-ci.
« Pendant longtemps, on pouvait observer l’aneuploïdie mais pas la manipuler. Nous n’avions tout simplement pas les bons outils », a déclaré Sheltzer, également chercheur au Yale Cancer Center. « Mais dans cette étude, nous avons utilisé la technique de génie génétique CRISPR pour développer une nouvelle approche visant à éliminer des chromosomes entiers des cellules cancéreuses, ce qui constitue une avancée technique importante. Être capable de manipuler les chromosomes aneuploïdes de cette manière permettra de mieux comprendre leur fonctionnement.
L’étude a été codirigée par Vishruth Girish, ancien membre du laboratoire, aujourd’hui MD-Ph.D. étudiant à la Johns Hopkins School of Medicine, et Asad Lakhani, maintenant chercheur postdoctoral au Cold Spring Harbor Laboratory.
En utilisant leur approche nouvellement développée – qu’ils ont baptisée Restoring Disomy in Aneuploid Cells using CRISPR Targeting, ou ReDACT – les chercheurs ont ciblé l’aneuploïdie dans le mélanome, le cancer gastrique et les lignées cellulaires ovariennes. Plus précisément, ils ont retiré une troisième copie aberrante de la partie longue – également connue sous le nom de « bras q » – du chromosome 1, présent dans plusieurs types de cancer, lié à la progression de la maladie et survenant tôt dans le développement du cancer.
« Lorsque nous avons éliminé l’aneuploïdie du génome de ces cellules cancéreuses, cela a compromis le potentiel malin de ces cellules et elles ont perdu leur capacité à former des tumeurs », a déclaré Sheltzer.
Sur la base de cette découverte, les chercheurs ont proposé que les cellules cancéreuses puissent avoir une « dépendance à l’aneuploïdie » – un nom faisant référence à des recherches antérieures qui ont découvert que l’élimination des oncogènes, qui peuvent transformer une cellule en cellule cancéreuse, perturbe les capacités de formation de tumeurs des cancers. Cette découverte a conduit à un modèle de croissance du cancer appelé « dépendance aux oncogènes ».
En étudiant comment une copie supplémentaire du chromosome 1q pourrait favoriser le cancer, les chercheurs ont découvert que plusieurs gènes stimulaient la croissance des cellules cancéreuses lorsqu’ils étaient surreprésentés, car ils étaient codés sur trois chromosomes au lieu des deux habituels.
Cette surexpression de certains gènes a également pointé les chercheurs vers une vulnérabilité qui pourrait être exploitée pour cibler les cancers à aneuploïdie.
Des recherches antérieures ont montré qu’un gène codé sur le chromosome 1, appelé UCK2, est nécessaire pour activer certains médicaments. Dans la nouvelle étude, Sheltzer et ses collègues ont découvert que les cellules possédant une copie supplémentaire du chromosome 1 étaient plus sensibles à ces médicaments que les cellules possédant seulement deux copies, en raison de la surexpression du chromosome 1. UCK2.
En outre, ils ont observé que cette sensibilité signifiait que les médicaments pourraient réorienter l’évolution cellulaire loin de l’aneuploïdie, permettant ainsi une population cellulaire avec un nombre de chromosomes normal et, par conséquent, moins de risques de devenir cancéreuses. Lorsque les chercheurs ont créé un mélange composé de 20 % de cellules aneuploïdes et de 80 % de cellules normales, les cellules aneuploïdes ont pris le relais : au bout de neuf jours, elles constituaient 75 % du mélange. Mais lorsque les chercheurs ont exposé le mélange aneuploïde à 20 % à l’un des UCK2-dépendants des médicaments, les cellules aneuploïdes ne représentaient que 4 % du mélange neuf jours plus tard.
« Cela nous a dit que l’aneuploïdie peut potentiellement fonctionner comme une cible thérapeutique contre le cancer », a déclaré Sheltzer. « Presque tous les cancers sont aneuploïdes, donc si vous disposez d’un moyen de cibler sélectivement ces cellules aneuploïdes, cela pourrait, en théorie, être un bon moyen de cibler le cancer tout en ayant un effet minimal sur les tissus normaux non cancéreux. »
Des recherches supplémentaires doivent être effectuées avant que cette approche puisse être testée dans un essai clinique. Mais Sheltzer vise à déplacer ces travaux vers des modèles animaux, à évaluer des médicaments supplémentaires et d’autres aneuploïdies, et à faire équipe avec des sociétés pharmaceutiques pour progresser vers des essais cliniques.
« Nous sommes très intéressés par la traduction clinique », a déclaré Sheltzer. « Nous réfléchissons donc à la manière d’élargir nos découvertes dans une direction thérapeutique. »
