Une nouvelle recherche de l’Arizona State University explore l’évolution et la fonction de la protéine TRPM8, dans le but de développer des analgésiques non addictifs qui évitent les effets secondaires de la régulation de la température, révolutionnant potentiellement le traitement de la douleur chronique.
La détection du menthol est antérieure à la sensation de froid, ce qui indique des mécanismes d'activation distincts qui peuvent être distingués. Cette différenciation ouvre des possibilités pour de nouveaux traitements de la douleur qui évitent les effets secondaires thermiques indésirables.
Des millions de personnes dans le monde souffrent de douleur chronique et de nombreux traitements existants dépendent des opioïdes, qui présentent des risques importants de dépendance et de surdose. Développer des options de soulagement de la douleur non addictives pourrait transformer la façon dont la douleur est gérée. Des recherches récentes portant sur une protéine humaine qui contrôle les sensations de froid ouvrent la voie à de nouveaux analgésiques. Ces médicaments innovants visent à gérer la douleur sans altérer la température corporelle ni présenter de risques de dépendance.
Une nouvelle étude publiée dans Avancées scientifiques Le 21 juin, dirigé par Wade Van Horn, professeur à la School of Molecular Sciences et au Biodesign Center for Personalized Diagnostics de l'Arizona State University, a découvert de nouvelles informations sur le principal capteur humain de rhume et de menthol TRPM8 (mélastatine potentielle de récepteur transitoire 8). Utilisant des techniques issues de nombreux domaines comme la biochimie et la biophysique, leur étude a révélé qu’il s’agissait d’un capteur chimique avant de devenir un capteur de température froide.
L’équipe a utilisé la reconstruction de séquences ancestrales pour étudier les anciennes protéines TRPM8, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour soulager la douleur sans effets indésirables observés dans les traitements précédents ciblés sur TRPM8. Cette recherche illustre comment la biologie évolutionniste et la pharmacologie moderne peuvent collaborer pour améliorer la gestion de la douleur chronique. Crédit : ASU/Wade Van Horn
« Si nous pouvons commencer à comprendre comment dissocier la détection chimique du froid de la détection réelle du froid, nous pourrions en théorie fabriquer des médicaments sans effets secondaires », a déclaré Van Horn dont les recherches portent sur les protéines membranaires impliquées dans la santé et la maladie humaines. « En comprenant l'histoire évolutive du TRPM8, nous espérons contribuer à la conception de meilleurs médicaments offrant un soulagement sans les effets secondaires dangereux associés aux analgésiques actuels. »
Le rôle de TRPM8 dans la douleur
Lorsqu'une personne touche un bureau en métal et qu'il fait froid, le corps humain active TRPM8. Pour les patients atteints de cancer qui suivent certains types de chimiothérapies, toucher un bureau peut faire mal. TRPM8 est également impliqué dans de nombreux autres types de douleur, notamment les douleurs neuropathiques et inflammatoires chroniques.
En comprenant mieux cette spécificité de la détection chimique du froid par rapport à la détection physique du froid, les scientifiques peuvent cibler le soulagement sans déclencher les effets secondaires de la régulation de la température souvent observés dans les essais cliniques TRPM8 pour les traitements de la douleur.
Dans la recherche, l’équipe a utilisé la reconstruction de séquences ancestrales, une sorte de machine à remonter le temps pour les protéines, compilant l’arbre généalogique de TRPM8 qui existe aujourd’hui, puis a utilisé ces informations pour déterminer à quoi auraient pu ressembler les protéines d’animaux disparus depuis longtemps.
Une recherche publiée dans Science Advances le 21 juin, dirigée par Wade Van Horn, professeur à la School of Molecular Sciences and Biodesign Center for Personalized Diagnostics (centre) de l'Arizona State University, a découvert de nouvelles informations sur le principal capteur humain de froid et de menthol TRPM8 (potentiel de récepteur transitoire mélastatine 8). Crédit : ASU/David Rozul
En utilisant des méthodes informatiques pour ressusciter le TRPM8 ancestral des primates, des mammifères et des vertébrés, les chercheurs ont pu comprendre comment TRPM8 a changé au fil des centaines de millions d’années en comparant les séquences de protéines actuelles pour prédire les séquences de leurs anciens ancêtres. De plus, la combinaison d'expériences en laboratoire et d'études informatiques permet aux chercheurs d'identifier des endroits critiques dans TRPM8 qui permettent une compréhension plus claire de la détection de température, qui peut être testée dans des expériences ultérieures.
« L'analyse dynamique comparative des TRPM8 ancestraux et humains soutient également les données expérimentales et nous permettra d'identifier les sites critiques dans la détection de la température, que nous testerons bientôt », a déclaré Banu Ozkan, professeur au département de physique de l'ASU, qui a participé à l'étude. étude.
Progrès dans les études sur les protéines ancestrales
L’équipe a ensuite exprimé ces TRPM8 ancestraux dans des cellules humaines et les a caractérisés à l’aide de diverses techniques cellulaires et électrophysiologiques.
Canal ionique dans la membrane cellulaire, illustration 3D.
« Les études basées sur les protéines ancestrales nous permettent de nous concentrer sur la lignée la plus intéressante, comme le TRPM8 humain, pour atténuer les inquiétudes liées à la découverte de médicaments dues aux différences de spéciation, comme chez la souris et l'homme », a déclaré le premier auteur de l'étude, Dustin Luu, un chercheur. Ancien élève doctorant de l'École des sciences moléculaires de l'ASU et actuel chercheur postdoctoral au Biodesign Center for Personalized Diagnostics de l'ASU.
Luu a poursuivi : « Nous avons découvert que, étonnamment, la détection du menthol est apparue bien avant la détection du froid. La différence d’apparence et d’atténuation de ces modes d’activation suggère qu’ils sont distincts et peuvent être démêlés grâce à des recherches plus approfondies permettant de nouvelles thérapies contre la douleur sans les effets secondaires indésirables de la détection thermique et de la régulation thermique, qui ont tourmenté les essais cliniques ciblés sur TRPM8.
Alors que la science continue de découvrir les mystères de nos mécanismes biologiques, des études comme celle-ci illustrent comment la biologie évolutionniste et la pharmacologie moderne peuvent collaborer pour répondre aux besoins médicaux urgents et améliorer la qualité de vie des personnes souffrant de douleur chronique.
