La toxine microbienne colibactine a juste la forme idéale pour se blottir contre l’ADN – mais son étreinte est malheureusement plus cancéreuse que confortable.
La colibactine est produite par des bactéries présentes dans l'intestin et provoque des mutations impliquées dans le cancer du côlon. Il porte des motifs chimiques si efficaces pour endommager l’ADN que les scientifiques les appellent « ogives nucléaires ». Et maintenant, un examen attentif de la colibactine dans sa réaction avec l'ADN a révélé comment elle recherche et détruit : sa structure lui confère une propension embêtante à cibler des segments particuliers de l'ADN, rapportent des chercheurs le 4 décembre dans Science.
Cette découverte établit un lien étroit entre la colibactine et les « empreintes digitales » spécifiques de mutation observées dans le cancer du côlon. Les scientifiques pourraient éventuellement utiliser ces empreintes digitales pour développer des tests d’exposition à la colibactine et doter les médecins de meilleurs outils pour évaluer le risque de cancer.
La plupart des bactéries intestinales sont bénéfiques ou neutres, mais certaines, notamment certaines souches de Escherichia coli, produisent des toxines comme la colibactine et sont carrément destructrices. Depuis la découverte de la colibactine en 2006, les preuves de sa contribution au cancer du côlon – une maladie qui touchera environ 1 personne sur 25 aux États-Unis au cours de sa vie – se sont accumulées.
L’un des indices les plus forts vient des schémas uniques de mutations véhiculées par les cancers du côlon chez l’homme. La colibactine n'endommage pas l'ADN bon gré mal gré. Il inflige des mutations spécifiques au sein de « mots » ou de séquences courts, écrits dans l'alphabet chimique à quatre lettres de l'ADN. Ces mutations apparaissent dans l’empreinte génétique de 5 à 20 pour cent des cancers du côlon. E. coli porteurs des gènes nécessaires à la construction de la colibactine se retrouvent plus souvent chez les patients atteints d'un cancer du côlon que chez les personnes en bonne santé. Et des expériences ont établi un lien entre l'exposition à la colibactine et les dommages à l'ADN, le vieillissement cellulaire des cellules humaines et la formation de tumeurs chez la souris.
Mais malgré toutes ces preuves prometteuses impliquant la colibactine dans le cancer, la structure de la molécule – une explication de la façon dont elle produit ses mutations de signature – s'est révélée insaisissable.
« Comme il est instable, personne n'a pu l'isoler », explique le chimiste et biologiste Orlando Schärer de l'Université de Pittsburgh, qui n'a pas participé aux travaux et a écrit un article de perspective dans le même numéro de Science. La colibactine flottante se décomposait trop rapidement pour être caractérisée, de sorte que les scientifiques n'avaient étudié que des fragments ou des analogues plus stables mais imparfaits de la molécule réelle.
La chimiste Emily Balskus et ses collègues ont contourné ce problème en utilisant des microbes intestinaux vivants pour produire le produit chimique. « C'est très peu conventionnel car les chimistes préfèrent utiliser des molécules individuelles purifiées », explique Balskus, de l'Université Harvard. L’équipe a identifié les courtes séquences d’ADN préférées de la colibactine, puis les a utilisées comme appât pour lier la colibactine fabriquée par le microbe. Une fois qu'un peu de colibactine s'est accrochée à l'ADN, les chercheurs ont déterminé la structure du combo en utilisant des techniques telles que la spectroscopie de masse et la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. «Ce qu'ils ont fait est vraiment très spécial», déclare Schärer.
S'intéresser à la forme véritable et instable de la molécule a porté ses fruits : il s'est avéré que le noyau instable de la colibactine est essentiel pour déterminer la séquence qu'elle cible. Ce noyau contient un groupe azoté chargé de protons chargés positivement, qui aident la molécule à reconnaître et à adhérer à ses séquences préférées. Attachés à ce noyau se trouvent deux longs bras décorés de groupes d’azote collants supplémentaires et terminés par des triangles composés de trois carbones – les « ogives » qui peuvent attaquer et former des liaisons chimiques avec l’ADN.
Cette structure est source de problèmes, car elle permet à la colibactine de se glisser à côté d’une séquence d’ADN spécifique, de saisir les deux brins de la double hélice et de s’y lier. Un pont chimique entre les deux brins d'ADN – ce qu'on appelle une liaison croisée interbrin – empêche l'ADN de se décompresser pour se répliquer ou être lu par la machinerie de production de protéines de la cellule. Les cellules peuvent réparer ces dommages, mais la réparation est souvent compliquée et laisse derrière elle des types spécifiques de mutations. Et les cancers du côlon associés à la colibactine portent souvent ces mutations précisément dans les séquences d'ADN que Balskus et ses collègues ont montré sont ciblées par la structure de la colibactine.
« C'est ce que nous sommes le plus proche d'une solution [colibactin’s] structure, un voyage qui a pris près de 20 ans dans le domaine », déclare Balskus. « En tant que chimiste, je trouve cela très excitant! »
