Les chercheurs ont découvert que les réseaux neuronaux, notamment par l’intermédiaire de la molécule adénosine monophosphate cyclique (AMPc), jouent un rôle central dans la régulation des rythmes circadiens. Cette révélation recèle un potentiel pour de nouveaux traitements contre les troubles du sommeil et les problèmes de santé liés aux perturbations du rythme circadien.
La recherche révèle que la molécule AMPc, régulée par le peptide intestinal vasoactif (VIP) dans le SCN du cerveau, est cruciale pour les rythmes circadiens, présentant ainsi de nouveaux traitements potentiels pour les troubles de santé associés.
Les rythmes circadiens sont des cycles inhérents d’une durée d’environ 24 heures qui régulent divers processus biologiques, tels que le sommeil et l’éveil. Un groupe de recherche de l’Université de Nagoya au Japon a récemment révélé que les réseaux neuronaux jouent un rôle important dans la régulation des rythmes circadiens grâce à la médiation d’une molécule intracellulaire appelée adénosine monophosphate cyclique (AMPc).
Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour traiter les troubles du sommeil et d’autres problèmes de santé chroniques affectés par une perturbation du rythme circadien. L’étude de recherche a été publiée dans la revue Avancées scientifiques.
Composants cellulaires et leurs fonctions
Chez les êtres vivants, presque toutes les cellules contiennent une horloge biologique qui régule le cycle des rythmes circadiens. Chez les mammifères, un groupe de neurones qui forment une structure appelée noyau suprachiasmatique (SCN) est connu sous le nom d’horloge maîtresse. Il est situé dans l’hypothalamus du cerveau et synchronise les horloges biologiques des tissus périphériques.
Les rythmes circadiens sont régulés par le mécanisme de transcription et de traduction des gènes d’horloge, qui codent pour les protéines qui régulent les cycles quotidiens. Cependant, certains scientifiques suggèrent que dans le SCN, les soi-disant seconds messagers, tels que l’AMPc et les ions calcium, seraient également impliqués dans la régulation des rythmes circadiens. Les seconds messagers sont des molécules qui existent dans une cellule et médient l’activité cellulaire en relayant un signal provenant de molécules extracellulaires.
Aperçu du Dr Daisuke Ono
« Les rôles fonctionnels des seconds messagers dans le SCN restent largement flous », a déclaré le Dr Daisuke Ono, l’auteur principal de l’étude. « Parmi les seconds messagers, l’AMPc est connu comme une molécule particulièrement importante dans diverses fonctions biologiques. Par conséquent, comprendre les rôles du SCN pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour le traitement des troubles du sommeil et d’autres problèmes de santé dus à une perturbation du rythme circadien.
Images optiques de l’AMPc (à gauche) et du calcium (à droite) dans le noyau suprachiasmatique. Crédit : Daisuke Ono
Méthodologie et résultats de recherche
Pour étudier cette question, un Université de Nagoya L’équipe de recherche dirigée par le Dr Ono, en collaboration avec Yulong Li de l’Université de Pékin et Takashi Sugiyama d’Evident Corporation, a mené une étude axée sur l’AMPc dans le SCN.
Les chercheurs ont d’abord visualisé les schémas des rythmes circadiens de l’AMPc, à l’aide de sondes bioluminescentes qu’ils ont développées. À titre de comparaison, ils ont également visualisé les schémas rythmiques des ions calcium. Lorsqu’ils bloquaient le fonctionnement d’un réseau neuronal, le rythme de l’AMPc était perdu, alors que celui des ions calcium existait toujours. Ceci suggère que dans le SCN, le rythme de l’AMPc est contrôlé par un réseau neuronal, tandis que le rythme des ions calcium est régulé par des mécanismes intracellulaires.
Ils se sont ensuite concentrés sur une molécule de signalisation extracellulaire appelée peptide intestinal vasoactif (VIP). Son récepteur est connu pour moduler l’AMPc dans le SCN. Pour analyser comment VIP affecte le rythme de l’AMPc, ils ont inhibé la signalisation VIP. Leurs résultats ont montré une perte du rythme de l’AMPc, indiquant que les rythmes intracellulaires de l’AMPc sont régulés par le VIP dans le SCN. Si cela est correct, alors il devrait également y avoir un rythme circadien dans la version VIP.
Pour vérifier cela, ils ont introduit un capteur VIP basé sur l’activation du récepteur couplé à la protéine G (GRAB) utilisant une protéine fluorescente verte. L’imagerie accélérée de la libération VIP dans le SCN a révélé un rythme circadien clair. De plus, ce rythme de libération VIP a été aboli en bloquant la fonction d’un réseau neuronal. Ces résultats indiquent que le VIP est libéré de manière rythmique en fonction de l’activité neuronale et que le rythme de libération du VIP régule le rythme intracellulaire de l’AMPc.
Enfin, pour déterminer comment l’AMPc affecte le rythme des mécanismes de transcription et de traduction des gènes d’horloge, ils ont mené des expériences sur des souris. Ils ont exprimé une enzyme inductible par la lumière appelée adénylate cyclase (bPAC) dans la tranche SCN et ont mesuré le niveau de protéine du gène horloge Per2, en utilisant l’imagerie par bioluminescence. Ils ont ensuite irradié les cellules avec de la lumière bleue pour vérifier l’effet de l’AMPc sur le rythme circadien. Les résultats ont montré que la manipulation de l’AMPc par la lumière bleue modifiait le rythme circadien du gène de l’horloge. Ils ont également manipulé le rythme de l’AMPc dans le SCN de souris vivantes et ont constaté que le rythme comportemental changeait également. Ces résultats suggèrent que l’AMPc intracellulaire affecte à la fois les rythmes circadiens moléculaires et comportementaux impliquant les gènes de l’horloge.
Remarques finales
« Nous avons conclu que les rythmes intracellulaires de l’AMPc dans le SCN sont régulés par des réseaux neuronaux dépendants du VIP », a expliqué Ono.
« De plus, le rythme AMPc piloté par le réseau coordonne les rythmes moléculaires circadiens dans le SCN ainsi que les rythmes comportementaux. À l’avenir, nous aimerions élucider l’horloge circadienne ancestrale, qui est indépendante des gènes de l’horloge et existe universellement dans la vie.
Ce travail a été soutenu par la Uehara Memorial Foundation, la Kowa Life Science Foundation, la Takeda Science Foundation, la Kato Memorial Bioscience Foundation, la DAIKO FOUNDATION, la SECOM Science and Technology Foundation, la Research Foundation for Opto-Science and Technology, la Nakatani Foundation for Advancement of Measurement Technologies. en génie biomédical, CASIO SCIENCE PROMOTION FOUNDATION, Innovation Inspired by Nature », Programme de soutien à la recherche, SEKISUI CHEMICAL CO., LTD., Konica Minolta Science and Technology Foundation, The Inamori Foundation, Suntory Rising Stars Encouragement Program in life Sciences (SunRiSE) (pour NK), le programme JST FOREST (numéro de subvention JPMJFR211A, Japon) et le JSPS KAKENHI (21K19255, 21H02526, 21H00307, 21H00422, 20KK0177, 18H02477 à DO).
