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« Ahurissant » – Les scientifiques de Scripps découvrent de nouveaux facteurs moléculaires de la maladie d'Alzheimer

SciTechDaily

Une étude de Scripps Research a fait des progrès significatifs dans la compréhension de la maladie d'Alzheimer en employant une nouvelle technique pour analyser l'activité électrique et les niveaux de protéines dans des neurones individuels. Cette méthode, qui implique une analyse détaillée de cellules individuelles, a conduit à l'identification de nouvelles cibles moléculaires qui pourraient s'avérer cruciales dans le développement de traitements visant à ralentir la progression de la maladie. Les efforts de collaboration d’experts dans divers domaines des neurosciences ont permis ces percées, ouvrant potentiellement la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les chercheurs ont identifié de nouvelles cibles médicamenteuses potentielles pour les maladies neurodégénératives en prenant des mesures électriques et protéiques détaillées à partir de cellules individuelles du cerveau.

Les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis rapportent qu'environ 5,8 millions d'Américains sont touchés par Alzheimer maladie, le type prédominant de démence. Il n’existe actuellement aucun remède contre la maladie d’Alzheimer, en grande partie à cause d’une connaissance incomplète de ses causes. Cependant, une étude récente menée par Scripps Research apporte de nouvelles informations sur les facteurs moléculaires susceptibles d'influencer la progression de la maladie d'Alzheimer.

Dans l'étude, récemment publiée dans la revue Science avancée, les chercheurs ont utilisé une nouvelle technique pour étudier des cellules cérébrales vivantes uniques affectées par la maladie d'Alzheimer. En mesurant l'activité électrique de neurones individuels et les niveaux de protéines dans ces neurones, les scientifiques ont découvert de nouvelles molécules liées à la maladie d'Alzheimer. L’espoir est que ces molécules pourraient être ciblées par des médicaments pour traiter ou ralentir la progression de la maladie neurodégénérative à l’avenir.

Collaboration étroite entre les professeurs de Scripps Research, dont le neurologue clinicien Stuart Lipton, MD, PhD, l'expert en protéines John Yates, III, PhD, et le bioinformaticien Nicholas Schork, PhD (qui est également directeur adjoint et professeur distingué de médecine quantitative à The Translational Genomics Research Institute, ou TGen) a permis aux scientifiques de développer cette prouesse biotechnologique.

L'importance de la technique de recherche

« C'était ahurissant pour moi que nous puissions prendre une cellule, mesurer son activité électrique de l'ordre d'un millionième d'un millionième d'ampère, puis examiner des milliers de protéines dans cette même cellule pour nous permettre de trouver les protéines qui pilotent l'activité électrique anormale liée à la maladie d'Alzheimer », explique l'auteur principal Lipton, qui est également professeur doté de la Step Family Foundation et codirecteur du NeurodeGeneration New Medicines Center à Scripps Research. « Mais la beauté de cette méthode est qu'elle nous permet de découvrir de nouvelles cibles pour la maladie d'Alzheimer et les démences associées. »

Des recherches antérieures menées par Lipton et d'autres ont montré que certains neurones deviennent hyperactifs dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer, envoyant des signaux électriques plus forts ou plus fréquents que d'habitude. Les preuves suggèrent que cette suractivité (également connue sous le nom d'hyperexcitabilité) contribue au déclin cognitif associé à la maladie d'Alzheimer.

Enregistrement des neurones excitateurs de la maladie d'Alzheimer humaine

Un petit tube de verre (en haut à gauche) représente l'enregistrement par électrode d'un neurone excitateur humain de la maladie d'Alzheimer, généré à l'aide de techniques modernes de cellules souches (bleu foncé, à l'extrémité du tube). Crédit : Recherche Scripps

Dans leurs nouveaux travaux, Lipton et ses collègues ont développé un système dans lequel les scientifiques peuvent prendre des mesures précises de cellules cérébrales individuelles, puis comparer celles affectées par la maladie d'Alzheimer avec des cellules saines. Le groupe de Lipton, qui a déjà développé des méthodes pour mesurer avec précision l'activité électrique des neurones, s'est associé à Yates pour utiliser la spectrométrie de masse afin d'identifier les niveaux de plus de 2 250 protéines dans chaque cellule nerveuse. La spectrométrie de masse peut identifier et quantifier les protéines des cellules, mais ces analyses sont traditionnellement effectuées sur des collections massives de cellules. Les progrès récents permettent des mesures au niveau d'une seule cellule.

Avancées dans l’analyse monocellulaire

Dans le nouveau système, connu sous le nom de Patch-Clamp/Proteomics à cellule unique (sc), un minuscule tube de verre rempli d'une solution saline est utilisé comme électrode pour mesurer l'activité électrique d'une cellule, puis extraire la cellule pour des études protéiques avec spectrométrie de masse.

« Cette approche nous permet de relier les perturbations des fonctions électriques aux événements moléculaires dans les neurones, ce qui constitue une application passionnante de la protéomique », explique Yates.

Les scientifiques ont analysé les schémas électriques et les niveaux de protéines d'environ 150 neurones, puis ont utilisé des outils informatiques appliqués par Schork pour trouver des associations entre l'hyperexcitabilité et les niveaux de protéines anormaux. Ils ont identifié près de 50 protéines présentes à des niveaux plus ou moins élevés dans les cellules hyperexcitables d'Alzheimer par rapport aux cellules saines.

« Certaines de ces protéines étaient déjà connues pour être associées à la maladie d'Alzheimer, mais beaucoup ne l'étaient pas », explique Lipton.

Les protéines étaient impliquées dans de nombreuses fonctions diverses des neurones, notamment le contrôle des électrons dans les radicaux libres (modulateurs rédox), le métabolisme énergétique et l'inflammation. Quinze de ces protéines se sont révélées avoir des niveaux particulièrement élevés ou faibles dans les neurones de la maladie d'Alzheimer, et le groupe de Lipton prévoit des études de suivi sur certaines de ces molécules.

Il prévoit également d'étendre l'utilisation de scPatch-Clamp/Proteomics pour le dépistage de médicaments, en testant si les médicaments potentiels contre la maladie d'Alzheimer corrigent à la fois l'hyperexcitabilité des neurones et les niveaux anormaux de protéines. Il corrèle ces résultats avec des expériences sur des groupes plus larges de cellules cérébrales obtenues auprès de patients atteints de la maladie d'Alzheimer, connues sous le nom d'organoïdes cérébraux, ou « mini-cerveaux ».

« Une cellule ne raconte pas toujours toute l'histoire », explique Lipton. « Certains dysfonctionnements de la maladie d'Alzheimer sont liés à la manière dont les cellules interagissent les unes avec les autres. Ainsi, si nous parvenons à répéter ce type d'étude dans un organoïde de mini-cerveau, nous pourrions faire des découvertes supplémentaires. »

Lipton note que cette méthode pourrait être appliquée aux efforts de découverte de médicaments pour d’autres maladies liées au cerveau.

« Cette nouvelle approche de la médecine personnalisée, basée sur l'expression des protéines et l'activité électrique d'un seul neurone de la maladie d'Alzheimer, pourrait révolutionner la découverte de médicaments non seulement pour cette maladie mais aussi pour d'autres maladies neurologiques, qui sont loin derrière d'autres domaines thérapeutiques », ajoute-t-il.

Ce travail a été soutenu par le financement du Instituts nationaux de la santé (R01 AG056259, R35 AG071734, RF1 AG057409, R56 AG065372, R01 DA048882, DP1 DA041722, F32 ES031815, R01MH100175, R21 MH1296776, UH3 AG064706, U19 AG023122 U, 19 AG065169 et U24 AG078753).

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