Les chercheurs de Leiden, dirigés par Sebastian Pomplun, ont développé une nouvelle méthode pour cribler des centaines de milliers de molécules à des fins de découverte de médicaments, en utilisant la spectrométrie de masse au lieu des étiquettes ADN. « Nous voulions rendre la découverte de médicaments plus rapide et plus accessible », a déclaré le chercheur.
La découverte d'un nouveau médicament commence souvent par la découverte d'une molécule qui se lie à la bonne protéine, un processus qui peut prendre des années et coûter des millions. Aujourd'hui, une équipe de chercheurs de Leiden a développé un moyen plus rapide et plus flexible de rechercher des médicaments candidats prometteurs, sans avoir besoin de codes-barres ADN. Les résultats sont publiés dans Communications naturelles.
« Dans la découverte de médicaments, vous commencez généralement avec une énorme collection de molécules et espérez que l'une d'entre elles adhère à votre protéine cible », explique Pomplun. « Traditionnellement, les sociétés pharmaceutiques testent ces molécules une par une dans d'énormes installations robotisées, ce qu'on appelle le criblage à haut débit. C'est efficace, mais c'est aussi incroyablement coûteux et lent. »
Et si nous pouvions faire le même type de dépistage, mais sans l’ADN ?
Au cours de la dernière décennie, de nombreux laboratoires se sont tournés vers les bibliothèques codées par ADN (DEL). Dans cette méthode, chaque petite molécule est étiquetée avec un court morceau d’ADN qui agit comme un code-barres, enregistrant à quoi ressemble la molécule. Si une molécule se lie à une protéine cible, les chercheurs peuvent simplement lire l’ADN pour savoir de laquelle il s’agit.
« C'est une technologie géniale », déclare Pomplun, « mais elle présente aussi de gros inconvénients ». L’étiquette d’ADN volumineuse peut empêcher les molécules de se lier correctement, en particulier aux protéines qui interagissent avec l’ADN ou l’ARN, et limite les types de réactions chimiques pouvant être utilisées. « Nous avons pensé : et si nous pouvions faire le même type de dépistage, mais sans l'ADN du tout ? »
Ceux qui collent à la protéine cible sont isolés et analysés
Leur nouvelle méthode remplace le code-barres par la spectrométrie de masse, une technique capable de détecter et d'identifier de minuscules molécules en fonction de leur poids et de la manière dont elles se fragmentent. L’équipe a conçu des bibliothèques chimiques contenant des centaines de milliers de composés, chacun construit à partir de combinaisons légèrement différentes de blocs de construction moléculaires. Lorsque ces composés sont mélangés à une protéine cible, ceux qui collent sont isolés et analysés par spectrométrie de masse.
« C'est comme si chaque molécule laissait derrière elle une empreinte digitale unique », explique Pomplun. « Même si deux composés ont la même masse, la façon dont ils se fragmentent nous indique lequel est lequel. »
Une bibliothèque d’un demi-million de composés en quelques jours seulement
En collaboration avec des experts en informatique de l'Université de Jena, l'équipe de Leiden a également développé un logiciel permettant d'interpréter les spectres complexes et de les faire correspondre aux structures moléculaires appropriées. « C'était un grand pas en avant, transformer tous ces signaux en quelque chose que nous pouvons réellement utiliser. »
Les premiers résultats sont prometteurs : la méthode a réussi à identifier des liants nanomolaires, ou des hits très puissants, pour les protéines liées au cancer, y compris des cibles que les méthodes basées sur l'ADN ne peuvent pas traiter. « Ce qui m'excite le plus, c'est la rapidité », explique le chercheur. « Nous pouvons créer une bibliothèque d'un demi-million de composés en quelques jours seulement. »
Rendre la découverte de médicaments plus accessible aux entreprises et aux universités
À l’avenir, l’équipe espère que son approche « auto-codée » rendra la découverte de médicaments plus accessible au-delà des grandes sociétés pharmaceutiques. « Grâce à notre méthode, les laboratoires universitaires pourraient également participer plus facilement à la découverte de médicaments à un stade précoce », explique Pomplun. « C'est plus rapide, plus simple et ouvre la porte à l'exploration de nouveaux types de molécules que nous ne pouvions pas étudier auparavant. »
