Madeline Lancaster a créé les premiers organes cérébraux, qui ont révolutionné notre compréhension du fonctionnement du cerveau – mais ont également soulevé des questions éthiques
Un organe cérébral de 100 jours
Depuis que Madeline Lancaster a créé pour la première fois des organoïdes cérébraux en 2013, ils sont devenus largement utilisés pour la recherche sur le cerveau dans le monde. Mais que sont-ils exactement? Sont-ils efficacement des cerveaux miniatures dans des plats? Les implanter pour les animaux pourraient-ils créer des souris super intelligentes? À quel point sommes-nous proches de traverser les lignes éthiques? Michael Le Page a visité Lancaster dans son laboratoire au Laboratoire MRC de biologie moléculaire à Cambridge, au Royaume-Uni, pour le découvrir.
Michael Le Page: Pouvez-vous expliquer ce qu'est un organoïde cérébral? Est-ce une mini-cerveau?
Madeline Lancaster: Ils ne sont pas vraiment des cerveaux miniatures. Et il y a beaucoup de différents types d'organoïdes. Le cerveau humain a beaucoup de parties, et nous faisons un organoïde d'une partie, ou peut-être un couple. Ils sont très petits et sont également immatures. Ils ne sont pas comme un cerveau humain pleinement fonctionnel avec des souvenirs. En termes de taille, les organoïdes sont similaires à un cerveau d'insectes. Mais ils n'ont pas l'organisation qu'un cerveau d'insectes a. Je les placerais probablement en dessous des insectes.
Comment êtes-vous venu cultiver les premiers organes cérébraux?
J'ai commencé à travailler avec des cellules cérébrales embryonnaires de souris, en les plaçant dans une boîte de Pétri pour les laisser grandir. Certaines cellules ne s'en tenaient pas au plat comme elles étaient censées le faire. Ils se sont détachés et ont commencé à se fixer les uns aux autres, formant ces belles boules d'auto-organisation de cellules qui ressemblent aux premiers stades du développement du tissu cérébral. Plus tard, nous avons pu faire la même chose avec les cellules souches embryonnaires humaines.
Pourquoi la création d'organeïdes cérébraux était-elle une si grande percée?
Le cerveau humain est spécial, il fait de nous qui nous sommes. Il est resté une boîte noire pendant très longtemps. Si nous regardons dans une souris, nous ne pouvons tout simplement pas capturer toute la complexité du cerveau humain. Les organoïdes cérébraux ont soudainement ouvert une fenêtre sur cette boîte noire.
Pouvez-vous donner un exemple?
L'une des premières choses que nous avons faites avec les organoïdes cérébraux a été de modéliser une maladie appelée microcéphalie, où le cerveau est trop petit. Chez les souris, si vous introduisez la même mutation, vous vous retrouvez sans aucun effet sur la taille du cerveau. Nous avons décidé de voir si nous pouvions voir une réduction de taille des organoïdes cérébraux humains. Nous pourrions – et nous pourrions aussi apprendre quelque chose sur la maladie.
Madeline Lancaster dans son laboratoire à Cambridge, Royaume-Uni
Quelles sont les choses les plus importantes que nous ayons apprises jusqu'à présent des organoïdes cérébraux?
Nous avons commencé à mieux comprendre ce qui rend le cerveau humain unique. Je suis vraiment enthousiasmé par la constatation que les cellules souches humaines qui donnent naissance aux neurones se comportent différemment de celles d'une souris ou même d'un chimpanzé. Ce qui nous rend uniques, semble-t-il, c'est que nous développons beaucoup plus lentement. Les cellules souches ont plus de temps pour se développer et générer plus de cellules souches, et nous nous retrouvons donc avec beaucoup plus de neurones.
Ce genre de travail va-t-il avoir une application pratique?
Une grande partie de la biologie fondamentale que nous faisons a des implications importantes pour le traitement de la maladie. Mon laboratoire se concentre principalement sur les questions évolutives, sur les différences génétiques entre les humains et les chimpanzés. Mais les gènes qui apparaissent sont impliqués dans les troubles humains, ce qui a du sens car si quelque chose est important pour le développement du cerveau humain, alors s'il est muté, cela provoquera probablement un trouble cérébral.
Selon vous, quel genre de traitements en sortira?
Dans le terme immédiat, nous verrons des organoïdes cérébraux utilisés pour le dépistage des médicaments. Je suis particulièrement enthousiasmé par les troubles de la santé mentale ou les maladies neurodégénératives où nous n'avons pas de nouveaux traitements. Je veux dire, nous traitons toujours la schizophrénie avec des médicaments âgés de 50 ans. Nous espérons que les modèles d'organeïdes cérébraux peuvent nous donner de nouvelles percées. À plus long terme, les organoïdes eux-mêmes pourraient être une thérapie. Peut-être pas pour toutes les régions du cerveau, pas pour l'hippocampe ou notre lobe frontal, les parties du cerveau qui stockent nos souvenirs et font de nous qui nous sommes. Mais avec des choses comme les neurones dopaminergiques dans la substantia nigra, qui est perdue dans la maladie de Parkinson, nous pourrions fabriquer des organoïdes puis les transplanter.
Je comprends que les organoïdes cérébraux humains sont déjà implantés dans le cerveau des animaux?
Oui, non pas comme une thérapie, mais pour améliorer les organoïdes humains. Les organoïdes manquent de vasculaire et ils manquent d'autres types de cellules qui proviennent de l'extérieur du cerveau, notamment la microglie, qui sont les cellules immunitaires du cerveau. Donc, pour voir comment ces autres cellules interagissent avec le tissu cérébral humain, d'autres groupes ont commencé à transplanter des organoïdes chez des souris.
Devrions-nous nous soucier de mettre des organoïdes humains dans un animal?
La fonction d'un neurone est de se connecter avec d'autres neurones. Et donc, si vous mettez un organoïde cérébral humain dans un cerveau de souris, vous commencez à voir ces cellules se connecter avec la souris. Mais ils ne sont tout simplement pas organisés. Après la transplantation, ces souris fonctionnent moins bien dans les mesures cognitives. C'est comme si vous aviez court-circuité leur cerveau. Vous ne faites donc pas de souris super intelligente.
Une image colorée d'un organoïde cérébral, montrant ses connexions nerveuses
Pourrions-nous arriver au point où il améliore la cognition?
Nous sommes assez loin. Notre pensée d'ordre supérieur a à voir avec la façon dont les différentes parties du cerveau sont connectées, comment les neurones individuels se connectent les uns aux autres, puis comment les groupes de neurones se connectent avec d'autres groupes, puis comment les régions du cerveau entières se connectent avec d'autres régions cérébrales. Il s'agit de toute cette structure. Donc, s'il devient possible de générer quelque chose qui est organisé de cette manière, peut-être. Mais vous rencontrez toujours des problèmes comme le timing. Une souris ne vit qu'environ deux ans, mais il faut plus de deux ans pour que les humains deviennent des êtres très intelligents. Et l'autre chose est la taille. Le cerveau humain est tellement incroyable parce qu'il est si grand. Il n'y a aucun moyen d'adapter un cerveau de taille humaine dans une souris. Donc, pour beaucoup de ces types de questions, je pense que nous n'avons probablement pas à nous en soucier dans un avenir proche.
En ce qui concerne la taille, la grande limite est le manque de vaisseaux sanguins, ce qui signifie que les organoïdes commencent à mourir alors qu'ils n'ont que quelques millimètres de diamètre. Combien de progrès sont réalisés pour surmonter cette limite?
Je ne veux pas minimiser ce que nous avons fait, mais il s'avère que le tissu cérébral est en fait assez facile à faire. Il se développe. Le système vasculaire est tellement plus complexe. Les gens ont commencé à faire des progrès en introduisant des cellules vasculaires. Mais obtenir une véritable perfusion fonctionnelle du sang est encore assez loin.
Quand tu dis loin…
Je dirais des décennies. On dirait que ça ne devrait pas être si dur, non? Le corps le fait très bien. Mais c'est tout le corps qui travaille ensemble, donc vraiment si vous voulez vasculariser un organoïde, il a besoin d'un corps. Nous n'allons pas générer un corps entier dans un plat de sitôt.
Si nous parvenons à y parvenir, des cerveaux pleine grandeur pourraient-ils être créés?
Même si vous aviez un grand cerveau humain vascularisé entièrement formé se développant dans un plat, s'il n'a pas d'entrée ou de sortie, il n'a rien à penser. Nous savons que si les yeux d'un animal sont fermés pendant le développement, puis s'ouvrent plus tard, les yeux fonctionnent toujours bien, mais le cerveau ne peut pas interpréter l'apport visuel et l'animal est fonctionnel. Cela s'applique à tous les sens et à tout ce que nous interagissons dans le monde. Je dirais que vous avez besoin d'un corps à un moment donné de votre développement pour être conscient. Il y a des patients qui perdent des contributions sensorielles et souffrent du syndrome verrouillé, et c'est horrible. Mais ce sont des gens qui avaient un corps, ont développé des liens avec des êtres chers. Si le cerveau n'a jamais rien vécu, il n'a rien à penser.
À mesure que les organoïdes cérébraux deviennent plus avancés, comment nous disons-nous où est la ligne que nous ne devrions pas traverser?
Le champ peut être assez suspendu à la façon dont vous définissez et mesurez la conscience. Je ne suis pas sûr que nous obtiendrons un accord à ce sujet parce que je ne sais même pas si vous êtes conscient – tout ce que je sais, c'est que je le suis. Mais ce que nous pouvons faire, c'est dire, eh bien, il y a d'autres choses que nous pouvons mesurer qui sont nécessaires à la conscience, comme l'organisation, l'entrée et la sortie, la maturité et la taille. Une souris peut satisfaire à bon nombre de ces critères, mais nous ne pensons pas qu'elle ait le même niveau de conscience qu'un humain, et une grande partie de celle-ci est la taille. Donc, même si nous fabriquons des organoïdes humains totalement raccordés, tant qu'ils sont petits, ils n'auront pas une conscience au niveau de l'homme. Ces types de critères sont une voie plus pratique que d'essayer de mesurer la conscience.
