Des chercheurs dirigés par Penn ont transformé un champignon mortel en un puissant composé contre le cancer. Après avoir isolé une nouvelle classe de molécules d'Aspergillus flavus, un champignon toxique des cultures liées à la mort dans les fouilles des tombes anciennes, les chercheurs ont modifié les produits chimiques et les ont testés contre les cellules leucémiques. Le résultat? Un composé prometteur de tueurs de cancer qui rivalise avec les médicaments approuvés par la FDA et ouvre de nouvelles frontières dans la découverte de plus de médicaments fongiques.
« Les champignons nous ont donné la pénicilline », explique Sherry Gao, professeur agrégé de la présidentielle compacte en génie chimique et biomoléculaire (CBE) et en bio-ingénierie (BE) et auteur principal d'un nouvel article dans Biologie chimique de la nature sur les résultats. « Ces résultats montrent que beaucoup plus de médicaments dérivés de produits naturels restent à trouver. »
De la malédiction à la guérison
Aspergillus flavus, du nom de ses spores jaunes, est depuis longtemps un méchant microbien. Après que les archéologues aient ouvert le tombeau de King Tutankhamun dans les années 1920, une série de morts prématurées parmi l'équipe d'excavation a alimenté les rumeurs de la malédiction d'un pharaon. Des décennies plus tard, les médecins ont théorisé que les spores fongiques, dormantes pendant des millénaires, auraient pu jouer un rôle.
Dans les années 1970, une douzaine de scientifiques sont entrés dans le tombeau de Casimir IV en Pologne. En quelques semaines, 10 d'entre eux sont morts. Des enquêtes ultérieures ont révélé que la tombe contenait A. flavus, dont les toxines peuvent entraîner des infections pulmonaires, en particulier chez les personnes atteintes de systèmes immunitaires compromis.
Maintenant, ce même champignon est la source improbable d'une nouvelle thérapie cancéreuse prometteuse.
Une rare trouvaille fongique
La thérapie en question est une classe de peptides, ou Ripps modifiés par ribosomalement et post-traductionnellement, prononcés comme le « RIP » dans un morceau de tissu. Le nom fait référence à la façon dont le composé est produit – par le ribosome, une minuscule structure cellulaire qui fabrique des protéines – et le fait qu'elle est modifiée plus tard, dans ce cas, pour améliorer ses propriétés de tueurs de cancer.
« La purification de ces produits chimiques est difficile », explique Qiuyue Nie, boursier postdoctoral de CBE et le premier auteur du journal. Alors que des milliers de RIPP ont été identifiés dans les bactéries, seule une poignée a été trouvée dans les champignons. En partie, cela est dû au fait que les anciens chercheurs ont mal identifié les Ripps fongiques en tant que peptides non ribosomaux et ne comprenaient peu comment les champignons ont créé les molécules.
« La synthèse de ces composés est compliquée », ajoute Nie. « Mais c'est aussi ce qui leur donne cette bioactivité remarquable. »
Chasse des produits chimiques
Pour trouver plus de RIPPS fongiques, les chercheurs ont d'abord scanné une douzaine de souches d'Aspergillus, que les recherches antérieures suggérées pourraient contenir davantage de produits chimiques.
En comparant les produits chimiques produits par ces souches avec des blocs de construction RIPP connus, les chercheurs ont identifié A. flavus comme un candidat prometteur pour une étude plus approfondie.
L'analyse génétique a souligné une protéine particulière chez A. flavus comme source de Ripps fongiques. Lorsque les chercheurs ont renversé les gènes qui créent cette protéine, les marqueurs chimiques indiquant la présence de RIPP ont également disparu.
Cette nouvelle approche – combinant les informations métaboliques et génétiques – n'a pas seulement identifié la source des ripps fongiques chez A. flavus, mais pourrait être utilisé pour trouver plus de Ripps fongiques à l'avenir.
Un nouveau médicament puissant
Après avoir purifié quatre RIPP différents, les chercheurs ont découvert que les molécules partageaient une structure unique d'anneaux imbriqués. Les chercheurs ont nommé ces molécules, qui n'ont jamais été décrites précédemment, après le champignon dans lequel ils ont été trouvés: les asperigimycines.
Même sans modification, lorsqu'il est mélangé avec des cellules cancéreuses humaines, les aspérigimycines ont démontré un potentiel médical: deux des quatre variantes ont eu des effets puissants contre les cellules leucémiques.
Une autre variante, à laquelle les chercheurs ont ajouté une molécule lipidique ou graisseuse, qui se trouve également dans la gelée royale qui nourrit les abeilles en développement, effectuée ainsi que la cytarabine et la daunorubicine, deux médicaments approuvés par la FDA qui ont été utilisés depuis des décennies pour traiter la leucémie.
Cracking le code de l'entrée des cellules
Pour comprendre pourquoi les lipides ont amélioré la puissance des aspérigimycines, les chercheurs ont sélectivement activé et désactivé les gènes dans les cellules leucémiques. Un gène, SLC46A3, s'est avéré critique pour permettre aux aspérigimycines de pénétrer dans les cellules leucémiques en nombre suffisant.
Ce gène aide les matériaux à quitter les lysosomes, les minuscules sacs qui collectent des matériaux étrangers entrant dans les cellules humaines. « Ce gène agit comme une passerelle », explique Nie. « Cela n'aide pas seulement les asperigimycines à se lancer dans les cellules, cela peut également permettre à d'autres« peptides cycliques »de faire de même. »
Comme les aspérigimycines, ces produits chimiques ont des propriétés médicinales – en fait que deux douzaines de peptides cycliques ont reçu l'approbation clinique depuis 2000 pour traiter les maladies aussi variées comme un cancer et un lupus, mais beaucoup d'entre eux ont besoin de modifications pour entrer dans les cellules en quantités suffisantes.
« Savoir que les lipides peuvent affecter la façon dont ce gène transporte les produits chimiques dans les cellules nous donne un autre outil de développement de médicaments », explique Nie.
Perturber la division cellulaire
Grâce à une nouvelle expérimentation, les chercheurs ont constaté que les aspérigimycines perturbent probablement le processus de division cellulaire. « Les cellules cancéreuses se divisent de façon incontrôlable », explique Gao. « Ces composés bloquent la formation de microtubules, qui sont essentiels pour la division cellulaire. »
Notamment, les composés ont eu peu ou pas d'effet sur les cellules cancéreuses du sein, du foie ou du poumon – ou une gamme de bactéries et de champignons – suggérant que les effets perturbateurs des asperigimycines sont spécifiques à certains types de cellules, une caractéristique critique pour tout médicament futur.
Directions futures
En plus de démontrer le potentiel médical des asperigimycines, les chercheurs ont identifié des grappes similaires de gènes dans d'autres champignons, ce qui suggère que davantage de RIPPS fongiques restent à découvrir. « Même si seuls quelques-uns ont été trouvés, presque tous ont une forte bioactivité », explique Nie. « Il s'agit d'une région inexplorée avec un potentiel énorme. »
La prochaine étape consiste à tester les asperigimycines dans des modèles animaux, avec l'espoir de passer un jour à des essais cliniques humains. « La nature nous a donné cette incroyable pharmacie », explique Gao. « C'est à nous de découvrir ses secrets. En tant qu'ingénieurs, nous sommes ravis de continuer à explorer, d'apprendre de la nature et d'utiliser ces connaissances pour concevoir de meilleures solutions. »
