Une étude récente a identifié de nouveaux composés qui peuvent améliorer considérablement l’efficacité de la naloxone, un médicament salvateur utilisé pour inverser les surdoses d’opioïdes. Ces composés permettent à la naloxone d’agir plus longtemps et plus efficacement, offrant ainsi de l’espoir dans la lutte contre l’épidémie croissante d’opioïdes.
Un composé nouvellement identifié améliore la puissance et la durée de la naloxone, selon une étude sur la souris.
La crise des opioïdes qui sévit actuellement aux États-Unis fait des dizaines de milliers de morts chaque année. La naloxone, connue sous le nom de Narcan, a permis de sauver de nombreuses vies en inversant les surdoses d’opioïdes. Cependant, l’émergence de nouveaux opioïdes plus puissants rend de plus en plus difficile pour les premiers intervenants de réanimer les personnes victimes d’une overdose.
Des chercheurs ont désormais trouvé une approche qui pourrait prolonger le pouvoir salvateur de la naloxone, même face à des opioïdes de plus en plus dangereux. Une équipe de chercheurs de la Washington University School of Medicine de St. Louis, de l'Université de Stanford et de l'Université de Californie à Berkeley a mis au point une nouvelle approche. Université de Floride ont identifié des médicaments potentiels qui rendent la naloxone plus puissante et plus durable, capables d'inverser les effets des opioïdes chez la souris à faible dose sans aggraver les symptômes de sevrage. L'étude est publiée le 3 juillet dans Nature.
Mécanisme d'action et limites de la naloxone
« La naloxone est une bouée de sauvetage, mais ce n’est pas un médicament miracle. Elle a ses limites », a déclaré Susruta Majumdar, co-auteure principale et professeure d’anesthésiologie à l’université de Washington. « De nombreuses personnes qui font une overdose d’opioïdes ont besoin de plus d’une dose de naloxone avant d’être hors de danger. Cette étude est une preuve de concept que nous pouvons améliorer l’efficacité de la naloxone – la rendre plus durable et plus puissante – en l’administrant en association avec une molécule qui influence les réponses du récepteur opioïde. »
Les opioïdes tels que l’oxycodone et fentanyl Les opioïdes agissent en se glissant dans une poche du récepteur opioïde, qui se trouve principalement sur les neurones du cerveau. La présence d'opioïdes active le récepteur, déclenchant une cascade d'événements moléculaires qui modifient temporairement le fonctionnement du cerveau : ils réduisent la perception de la douleur, induisent une sensation d'euphorie et ralentissent la respiration. C'est cette suppression de la respiration qui rend les opioïdes si mortels.
Le composé moléculaire décrit dans l'article est un modulateur allostérique négatif (MAN) du récepteur opioïde. Les modulateurs allostériques sont un domaine de recherche très en vogue en pharmacologie, car ils offrent un moyen d'influencer la façon dont le corps réagit aux médicaments en ajustant l'activité des récepteurs des médicaments plutôt que les médicaments eux-mêmes. Le co-auteur Vipin Rangari, Ph. D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Majumdar, a réalisé les expériences pour caractériser chimiquement le composé.
La naloxone est un opioïde, mais contrairement à d’autres opioïdes, sa présence dans la poche de liaison n’active pas le récepteur. Cette caractéristique unique donne à la naloxone le pouvoir d’inverser les surdoses en déplaçant les opioïdes problématiques de la poche, ce qui désactive le récepteur opioïde. Le problème est que la naloxone disparaît avant les autres opioïdes. Par exemple, la naloxone agit pendant environ deux heures, tandis que le fentanyl peut rester dans la circulation sanguine pendant huit heures. Une fois que la naloxone sort de la poche de liaison, toutes les molécules de fentanyl qui circulent encore peuvent se rattacher au récepteur et le réactiver, provoquant ainsi le retour des symptômes de surdose.
L'équipe de recherche, dirigée par les co-auteurs principaux Majumdar, Brian K. Kobilka, PhD, professeur de physiologie moléculaire et cellulaire à l'Université de Stanford, et Jay P. McLaughlin, PhD, professeur de pharmacodynamique à l'Université de Floride, a entrepris de trouver des NAM qui renforcent la naloxone en l'aidant à rester plus longtemps dans la poche de liaison et à supprimer plus efficacement l'activation du récepteur opioïde.
À la découverte du composé 368
Pour ce faire, ils ont passé au crible une bibliothèque de 4,5 milliards de molécules en laboratoire à la recherche de molécules qui se lient au récepteur opioïde avec la naloxone déjà logée dans la poche du récepteur. Des composés représentant plusieurs familles moléculaires ont passé le criblage initial, l'un des plus prometteurs étant le composé 368. D'autres expériences sur des cellules ont révélé qu'en présence du composé 368, la naloxone était 7,6 fois plus efficace pour inhiber l'activation du récepteur opioïde, en partie parce que la naloxone restait dans la poche de liaison au moins 10 fois plus longtemps.
« Le composé lui-même ne se lie pas bien sans naloxone », a déclaré Evan O'Brien, Ph. D., auteur principal de l'étude et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Kobilka à Stanford. « Nous pensons que la naloxone doit d'abord se lier, puis le composé 368 peut intervenir et le bloquer en place. »
Mieux encore, le composé 368 a amélioré la capacité de la naloxone à contrer les surdoses d’opioïdes chez la souris et a permis à la naloxone d’inverser les effets du fentanyl et de la morphine à 1/10 des doses habituelles.
Cependant, les personnes qui font une surdose d'opioïdes et qui sont réanimées avec de la naloxone peuvent ressentir des symptômes de sevrage tels que des douleurs, des frissons, des vomissements et de l'irritabilité. Dans cette étude, bien que l'ajout du composé 368 ait augmenté la puissance de la naloxone, il n'a pas aggravé les symptômes de sevrage des souris.
« Il nous reste encore beaucoup de chemin à parcourir, mais ces résultats sont vraiment enthousiasmants », a déclaré McLaughlin. « Le sevrage des opioïdes ne vous tuera probablement pas, mais il est si grave que les utilisateurs recommencent souvent à prendre des opioïdes au bout d’un jour ou deux pour faire cesser les symptômes. L’idée que nous pouvons sauver les patients d’une overdose en réduisant le sevrage pourrait bien aider beaucoup de gens. »
Le composé 368 n’est qu’une des nombreuses molécules qui présentent un potentiel en tant que NAM du récepteur opioïde. Les chercheurs ont déposé un brevet sur les NAM et travaillent à affiner et à caractériser les candidats les plus prometteurs. Majumdar estime qu’il faudra 10 à 15 ans avant qu’un NAM améliorant la naloxone soit mis sur le marché.
« Le développement d’un nouveau médicament est un processus très long, et entre-temps, de nouveaux opioïdes synthétiques vont continuer à apparaître et à devenir de plus en plus puissants, ce qui signifie de plus en plus mortels », a déclaré Majumdar. « Nous espérons qu’en développant un NAM, nous pourrons préserver le pouvoir de la naloxone comme antidote, quel que soit le type d’opioïdes qui émergera à l’avenir. »
L'étude a été financée par l'American Diabetes Association, l'American Heart Association, la Instituts nationaux de la santéet l'Initiative Chan Zuckerberg.
